Инсульт от артериальной гипертензии история

Р. Вирхов

Инсульт является актуальнейшей медико-социальной проблемой во всем мире и в России в силу своей распространенности и тяжких последствий. В нашей стране каждые 1,5 мин. впервые развивается инсульт у одного человека, а в год происходит не менее 450 тыс. новых случаев данного заболевания [1]. Стоимость лечения одного больного с инсультом в России составляет 127 тыс. руб. в год. Из выживших 15–30% остаются инвалидами, что является тяжелым последствием не только для самих пациентов, но их окружения. Вследствие этого профилактика первичного и предупреждение повторного инсульта остаются одними из наиболее острых и изучаемых вопросов современной ангионеврологии.

Мероприятия, направленные на первичную профилактику инсульта, базируются на популяционной социальной стратегии профилактики цереброваскулярных заболеваний на государственном уровне, обозначаемой как массовая стратегия, и медицинской профилактике, или стратегии высокого риска [2]. Разработанный позднее комплексный подход к профилактике инсульта включает популяционную стратегию, стратегию высокого риска и вторичную профилактику [3]. Вторичная профилактика подразумевает в первую очередь предупреждение повторного инсульта, а также мероприятия, нацеленные на предупреждение, раннее обнаружение и коррекцию других кардиальных и церебральных осложнений постинсультного периода. Известно, что вероятность развития повторного инсульта у лиц, уже перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, в 9 раз выше, чем в популяции.

Популяционная стратегия направлена на информирование населения о модифицируемых факторах риска, связанных с образом жизни, и возможности их коррекции. Стратегия высокого риска предусматривает раннее выявление больных из групп высокого риска с последующим проведением превентивного медикаментозного и (при необходимости) сосудистого хирургического лечения.

По степени влияния на риск преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний артериальная гипертензия (АГ) занимает первое место среди модифицируемых факторов риска. При этом АГ и фибрилляция предсердий в наибольшей степени способствуют развитию острой цереброваскулярной патологии, а курение, гиперлипидемия и сахарный диабет (СД) – острого инфаркта миокарда. При повышении ДАД на каждые 10 мм рт. ст. риск развития инсульта возрастает в 1,95 раза (Prospective Studies Collaboration, 1995). При повышении систолического артериального давления (САД) на каждые 10 мм рт. ст., начиная со 115 мм рт. ст., смертность от инсульта удваивается [4]. Наибольший риск отмечается у пациентов с повышением пульсового АД [5].

АГ оказывает влияние на все структурно-функциональные уровни сосудистой системы головного мозга, запуская целый комплекс как приспособительных, так и деструктивных изменений магистральных, региональных сосудов и микроциркуляторного русла [6, 7].

Влияние АГ на мозг проявляется множественными изменениями нейроваскулярной единицы как на макро–, так и микроуровне.

На макроуровне нестабильность АД приводит к срыву ауторегуляции мозгового кровотока, появлению милиарных аневризм, развитию гипертонического стеноза церебральных сосудов, активации эндотелиальной дисфункции и ускорению атеросклеротического процесса. На микроуровне активируются реакции хронического воспаления, аутоиммунные реакции, нарастает митохондриальная дисфункция и реакции перекисного окисления липидов.

Таким образом, патологические процессы в сосудистом русле приводят к поражению вещества головного мозга с формированием гипертонической ангиоэнцефалопатии [8]. Декомпенсация гипертонической ангиоэнцефалопатии проявляется развитием острой сосудистой катастрофы и/или сосудистой деменции [9]. В связи с этим антигипертензивная терапия является важнейшим направлением первичной профилактики инсульта в возрасте до 80 лет. В большинстве исследований демонстрируется уменьшение риска инсульта на 30–40% при умеренном снижении АД, что подразумевает – 10–12 мм рт. ст. для САД и 5–6 мм рт. ст. – для ДАД [10, 11]. Доказательная база эффективности антигипертензивной терапии для профилактики инсульта в старческом возрасте (старше 80 лет) менее убедительна [12]. Назначение антигипертензивных препаратов в старческом возрасте ограничивается высоким риском нежелательных явлений и требует тщательного титрования дозировок [13], что не исключает АГ из числа важнейших модифицируемых факторов риска инсульта и в этом возрасте.

Антигипертензивная терапия является основой не только первичной, но и вторичной профилактики инсульта у пациентов, страдающих АГ [14]. Результаты метаанализов свидетельствуют о снижении относительного риска повторного инсульта на 19% у пациентов, получавших адекватную антигипертензивную терапию. Однако излишнее снижение АД у лиц, перенесших инсульт, может усугублять недостаточность мозгового кровообращения, что требует индивидуального подхода при выборе схемы лечения с учетом не только степени АГ, но и характера перенесенного инсульта, степени стенозирования сонных артерий, имеющейся кардиальной патологии.

Для пациентов, страдающих хронической цереброваскулярной недостаточностью, перенесших острые ишемические эпизоды, рекомендуются следующие целевые уровни САД:

• 160–145 мм рт. ст. при АГ III степени и двустороннем каротидном стенозе ≥ 70%;
• 145–135 мм рт. ст. при АГ II степени и одностороннем каротидном стенозе ≥ 70%;
• 135–120 мм рт. ст. – минимально возможное АД для пациентов с АГ I степени, высоким нормальным давлением и отсутствием выраженного поражения магистральных артерий головы.

У пациентов, перенесших геморрагический инсульт, целесообразно добиваться фактической нормализации АД, поскольку в этом случае частота повторных инсультов находится в линейной зависимости от уровня АД [15].

Основными принципами антигипертензивной терапии являются: сочетание антигипертензивных препаратов и немедикаментозных методов коррекции АД, индивидуальный подбор препаратов с учетом сопутствующих факторов, постепенное снижение АД до целевого уровня, ориентирование больного на длительный прием препаратов, коррекция сопутствующих факторов риска [16].

Несмотря на высокий уровень доказательности профилактического значения антигипертензивной терапии в сочетании с модификацией образа жизни (определенный в рекомендациях EFNS от 2011 г. как класс I, уровень А) [17], это направление профилактики инсульта часто не дает ожидаемых результатов вследствие низкой приверженности пациентов рекомендациям врачей [18, 19].

Для медикаментозной коррекции АГ используются диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы иАПФ (ангиотензинпревращающего фермента), антагонисты рецепторов ангиотензина II, α-адреноблокаторы, препараты центрального действия [20].

В большинстве случаев целевых уровней АД удается достичь при комбинации 2 антигипертензивных препаратов; монотерапия эффективна у 20–30% пациентов с АГ [21]. Монотерапия может применяться у пациентов с I степенью АГ и низкой/умеренной степенью риска. После перенесенного инсульта допустимо применение любого антигипертензивного препарата, наиболее убедительная доказательная база имеется для сочетания иАПФ и диуретиков (PROGRESS, 2006) [22].

Гипотензивные препараты из группы иАПФ и блокаторов ангиотензин-рениновых рецепторов на сегодняшний день считаются препаратами выбора для вторичной профилактики инсульта (уровень доказательности I) [23]. Эти две группы препаратов уменьшают частоту повторных инсультов не только у гипертоников, но и у нормотоников в связи с плейотропностью препаратов.

В исследовании PROGRESS [24] изучалась возможность предотвращения повторного мозгового инсульта при приеме иАПФ у 6105 пациентов (средний возраст 64 года, исходный уровень АД в среднем составил 147/86 мм рт. ст.) с преходящим нарушением мозгового кровообращения в анамнезе либо перенесших микроинсульт в предшествующие 5 лет. Общее число случаев инсульта, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний уменьшилось на 26% по сравнению с контрольной группой.

В основе антигипертензивного действия иАПФ лежит их способность подавлять активность ангиотензин–I–превращающего фермента (АПФ-киназа II), которая контролирует темп синтеза ангиотензина II, т. е. ингибирование активности РААС. Тормозя активность РААС, иАПФ уменьшают образование ангиотензина II (АТ II), способствуя снижению вазоконстрикторного и агрегационного эффекта, секреции альдостерона. Антигипертензивное действие иАПФ основано на их непосредственном воздействии на сердечно-сосудистую систему через улучшение реологических параметров крови: вязкости, агрегационной активности тромбоцитов и эритроцитов.

Все иАПФ обладают кардио-, ангио-, нефропротективными и метаболическими эффектами. Кардиопротективные эффекты проявляются в восстановлении баланса между потребностью миокарда в кислороде и его обеспечением, снижении пред- и постнагрузки на левый желудочек, уменьшении его объема и массы, замедлении ремоделирования, уменьшении симпатической стимуляции, антиаритмическом действии.

Ангиопротективное действие обусловлено прямым антиатерогенным влиянием, антипролиферативным и антимиграционным действием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки, улучшением эндотелиальной функции, антитромбоцитарным эффектом, усилением эндогенного фибринолиза.

Нефропротекторный эффект характеризуется снижением внутриклубочковой гипертензии, увеличением скорости клубочковой фильтрации, увеличением натрий­уреза и уменьшением калийуреза, уменьшением протеинурии, увеличением диуреза.

Основными метаболическими эффектами иАПФ являются усиление распада липопротеидов очень низкой плотности, снижение синтеза триглицеридов, усиление синтеза холестерина липопротеидов высокой плотности, повышение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину и усиление потребления глюкозы.

Многопрофильность действия иАПФ позволяет считать их «золотым стандартом» в терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время известно более 20 иАПФ. В рамках профилактического лечения инсульта предпочтение отдается иАПФ пролонгированного действия, к которым относятся фозиноприл (Моноприл), лизиноприл, эналаприл, рамиприл, периндоприл и др.

Высокий индекс липофильности фозиноприла позволяет в значительной степени подавлять эффекты тканевой формы АПФ, замедлять процессы патологического ремоделирования в органах-мишенях и снижать частоту побочных эффектов (кашель). Кроме того, Моноприл, в отличие от других иАПФ, обладает двойным компенсаторным путем выведения (печень и почки), поэтому Моноприл является препаратом выбора у пожилых пациентов с патологией печени и почек.

Антигипертензивный эффект фозиноприла наступает через 1–3 ч после приема внутрь, пик действия (максимальная концентрация препарата в крови) – через 6 ч, период полувыведения – 12–13 ч, продолжительность действия – 34 ч. Стационарный терапевтический уровень фозиноприла в крови достигается через 2–3 дня при регулярном приеме препарата в дозе 10 мг х 2 р./сут. Фозиноприл вызывает дилатацию артериол и вен, что сопровождается снижением САД и ДАД на 15%.

Эффективность разных доз фозиноприла (10, 40 и 80 мг/сут) была изучена в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании у 220 больных мягкой и умеренной АГ (ДАД – 95–115 мм рт. ст.). При неэффективности монотерапии через 4 нед. добавлялся хлорталидон 25 мг/сут. Достоверное снижение САД отмечалось при всех дозах фозиноприла, а ДАД достоверно снижалось только при дозах 40 и 80 мг/сут. Доля больных, которым не потребовался диуретик, составляла 46% в группе плацебо и 41, 58 и 57% – в группах, получавших фозиноприл в дозах 10, 40 и 80 мг/сут соответственно. Достигнутый эффект сохранялся во всех группах при длительной терапии. Переносимость препарата была хорошей, только 9 пациентов отказались от продолжения терапии из-за побочных эффектов [25].

Фозиноприл эффективно снижает АД не только в покое, но и при нагрузке, как физической, так и ментальной [26]. В исследовании с использованием суточного мониторирования АД и велоэргометрического (ВЭМ) теста было продемонстрировано, что даже использование небольшой дозы фозиноприла (20 мг/сут) в течение 45–60 дней позволяет достигать значимого снижения АД. Отмечено снижение САД на 13,5 мм рт. ст. и ДАД – на 9,7 мм рт. ст., причем уровень АД снижался как в дневное, так и ночное время [27]. Так же как и при применении других иАПФ, эффективность фозиноприла возрастает при сочетании с тиазидными диуретиками. При сравнении эффективности фозиноприла в дозе 20 мг/сут, гидрохлоротиазида – 12,5 мг/сут, их комбинации и плацебо у больных умеренной АГ (ДАД 95–110 мм рт. ст.) оказалось, что комбинированная терапия превосходит по эффективности оба препарата, назначаемые в виде монотерапии [28]. Эффективность и безопасность фозиноприла были подтверждены в российском открытом многоцентровом постмаркетинговом исследовании ФЛАГ. Было обследовано 2829 больных АГ I и II степени. Целевого снижения АД при приеме фозиноприла к 3-му мес. терапии удалось достичь у 62,1% больных. У 43,4% пациентов фозиноприл применялся в дозе 10 мг/сут, у 20,4% – в этой же дозе в сочетании с диуретиком, 28,5% получали 20 мг фозиноприла в сочетании с диуретиком и 7,7% – монотерапию 20 мг фозиноприла. Нежелательные эффекты отмечены только у 8,3% больных, причем вероятность их развития не зависела от дозы фозиноприла, а при комбинированной терапии риск увеличивался [29]. Как было продемонстрировано в исследовании PHYLLIS (The Plaque Hypertension Lipid-Lowering Italian Study), фозиноприл даже в виде монотерапии обладает антиатеросклеротическим эффектом, хотя, безусловно, в меньшей степени, чем статины.

Таким образом, иАПФ – большая группа лекарственных препаратов, обладающих многокомпонентной антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью. Имеются убедительные доказательства, что иАПФ способны улучшить отдаленный прогноз у больных АГ, особенно при сочетании с СД и атерогенной дислипидемией. Моноприл является препаратом с доказанной гипотензивной эффективностью и протективными свойствами в отношении поражений органов-мишеней. Препарат отличается хорошей переносимостью. Использование оригинальных иАПФ (Моноприл) является перспективным направлением профилактики инсульта у пациентов с АГ.