Ингибитор апф при сердечной недостаточности
Этот класс лекарств, безусловно, относится к первой линии в лечении ХСН. Еще в 1995 году в классическом мета-анализе, включавшем более 7 100 больных, была продемонстрирована способность иАПФ к снижению риска смерти больныхХСН на 23 %, причем за первые 90 дней лечения этот эффект еще более выражен (снижение риска 44%). Эти результаты неоднократно подтверждены во множестве исследований и анализов, показавших, что положительные эффекты иАПФ не зависят от возраста, сохраняются в большинстве клинических ситуаций и при любой степени тяжести ХСН. По этим позициям класс рекомендаций I, уровень доказанности – А.
Следует отметить, что эффективность использования иАПФ может несколько снижаться при ишемической этиологии ХСН и у женщин, а также ослабляться одновременным применением НПВП (в меньшей степени – малыми дозами аспирина). Эти данные пришли в основном из результатов ретроспективных мета-анализов и имеют уровень доказанности С, однако игнорировать их полностью не следует.
Эффекты иАПФ могут ослабляться одновременным применением НПВП, за счет конкурентной блокады синтеза простациклина, стимулируемого кининовой системой. Поэтому нужно избегать назначения НПВП больным ХСН, находящимся на приеме иАПФ, особенно при перегрузке жидкостью (в период декомпенсации). В меньшей степени этими свойствами обладают малые дозы аспирина, хотя и в этом случае описаны негативные взаимодействия аспирина с иАПФ. Это также может быть связано с блокадой синтеза вазодилатирующих простаноидов в результате блокады фермента циклооксигеназы. Негативное взаимодействие аспирина и иАПФ при ХСН отмечено и в ретроспективных анализах крупных плацебо-контролируемых исследований, и в специально спланированных проспективных протоколах. Причем очевидно, что антиагреганты с другим механизмом действия (тиклопидин, клопидогрел) не ослабляют эффектов иАПФ в той же степени, что и аспирин. Этот сложный вопрос неоднократно подробно обсуждался на конференциях ОССН. Однако, по данным двух мета-анализов, не выявлено существенного достоверного снижения эффектов иАПФ при одновременном применении аспирина. Поэтому совместное применение иАПФ и малых доз аспирина при ХСН возможно. Однако доказательств эффективности аспирина при длительном лечении ХСН не имеется и, как говорилось выше, назначение аспирина может быть чревато увеличением количества декомпенсаций в результате обострения ХСН.
Неправильно лечить иАПФ (впрочем, как и другими лекарственными средствами) больных ХСН на почве поро- ков сердца с преобладающими стенозами клапанных отверстий. Такие пороки должны корригироваться хирургическим путем. Однако для достижения компенсации до хирургической коррекции подобные больные должны лечиться в соответствии с общими принципам, хотя дозы всех препаратов, влияющих на пред- и посленагрузку (включая иАПФ), должны титроваться крайне медленно при тщательном контроле за состоянием и уровнем АД.
Основные позиции по применению иАПФ в лечении ХСН:
- иАПФ показаны всем больным ХСН (при любой этиологии и стадии процесса);
- иАПФ улучшают клиническую симптоматику качество жизни (КЖ), замедляют прогрессирование болезни, снижают заболеваемость и улучшают прогноз больныхХСН, а также предотвращают наступление клинически выраженной декомпенсации, т. е позволяют достичь всех 6 целей в лечении ХСН;
- эти препараты эффективны от самых начальных стадий ХСН, включая бессимптомную дисфункцию ЛЖ, до самых поздних стадий декомпенсации;
- чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на успех и продление жизни пациентов;
- иАПФ являются обоснованным способом лечения и ХСН с сохраненной систолической функцией сердца (уровень рекомендаций ПА, степень доказанности В);
- неназначение иАПФ не может считаться оправданным и ведет к сознательному повышению риска смерти деком-пенсированных больных;
- иАПФ в меньшей степени способны снижать смертность у женщин, особенно с бессимптомной дисфункцией ЛЖ. При наличии клинических признаков ХСН иАПФ оказывают положительный эффект, хотя и несколько менее выраженный, чем у мужчин (мета-анализ исследований SAVE, SOLVD, CONSENSUS, SMILE, TRACE).
В России зарегистрировано 11 иАПФ, имеющих в качестве показания ХСН: беназеприл, зофеноприл, каптоприл, квина-прил, лизиноприл, периндоприл, спираприл, рамиприл, фозиноприл, цилазаприл, эналаприл. Хотя о бщепринятаточка зрения, что имеет место так называемый класс-эффект при использовании иАПФ в лечении ХСН, с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, степень доказанности их эффективности при лечении ХСН весьма различна. Ниже приведены данные, характеризующие иАПФ с максимальной степенью доказанности по лечению и профилактике именно ХСН с указанием контролируемых исследований, подтвердивших эту эффективность.
Таблица 1
Ингибиторы АПФ, доказавшие способность предотвращать развитие ХСН и/или успешно лечить больных ХСН*
| Препарат | Профилактика ХСН | I ФК. Начальная ХСН | II ФК. Клинически выраженная ХСН | III-IV ФК. Тяжелая ХСН |
| Эналаприл Каптоприл Фозиноприл Периндоприл Лизиноприл Рамиприл Квинаприл Спираприл | SAVE, VALIANT, OPTIMAAL FAMIS PROGRESS, EUROPA GISSI-III AIRE, HOPE | SOLVD prev Munich MHF | SOLVD treat, V-HeFT II, RESOLVD Captopril-Degoxin, ELITE-II, САДКО ХСН FEST, SHF без глик., Fosinopril-Enalapril, ФАСОН PEP-CHF ATLAS, Лизиноприл-Каптоприл Riegger, QHFTI, Квинаприл – Каптоприл, САДКО ХСН CASSIS, КВАНК | CONSENSUS |
* – не считая коротких исследований по подбору доз и оценке гемодинамики
Как видим, максимальную степень доказанности в лечении ХСН всех стадий имеют только «классические» иАПФ, абсолютно не потерявшие своего значения – эналаприл и каптоприл (уровень рекомендации I, степень доказанности А). Именно этим препаратам правильно отдавать предпочтение в терапии ХСН.
Также доказана лечебная эффективность и возможность профилактики ХСН при применении фозиноприла, периндоприла и лизиноприла (уровень рекомендаций I, степень доказанности В). Причем способность периндорила достоверно уменьшать количество госпитализаций была доказана в группе пожилых больных с сохранной систолической функцией ЛЖ. Это единственное проспективное исследование, показавшее перспективность иАПФ (периндоприла) в лечении больных с ХСН-ССФ.
Учитывая, что лизиноприл не метаболизирует в печени и выводится на 100% почками в неизмененном виде, его применение должно быть ограничено при тяжелой ХСН, когда большинство больных имеют ухудшение функции почек. В этих случаях выгоднее использовать фозиноприл и спираприл, имеющие два пути выведения из организма. Кроме этого, исследование ALLHAT продемонстрировало, что лизиноприл достоверно уступает диуретикам в предотвращении развития ХСН (в отличие от других иАПФ).
Для профилактики ХСН у больных, перенесших острый ИМ, могут применяться каптоприл, рамиприл, фозиноприл (степень доказанности А). Периндоприл в исследовании PRE-AMI продемонстрировал способность достоверно блокировать процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ, что является основным механизмом в предотвращении развития ХСН.
Еще два иАПФ исследованы только у пациентов с ОИМ – трандолаприл и зофеноприл. Однако эффективность этих препаратов у больных с ХСН недостаточно изучена. К тому же трандолаприл не показал способности предотвращать развитие ХСН у больных с ИБС и сохранной функцией сердца в отличие от рамиприла и периндоприла.
Для профилактики ХСН у пациентов с хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в частности, ИБС) возможно использование только двух иАПФ – периндоприла, рамиприла (степень доказанности А). Причем степень доказанности профилактики ХСН при ИБС максимальна для периндоприла. Рамиприл продемонстрировал способность предотвращать развитие декомпенсации у смешанной группы больных с ИБС, АГ, СД, периферическим атеросклерозом и перенесенным инсультом, что не позволяет дифференцировать его эффект у каждой из этих подгрупп пациентов [53]. К тому же периндоприл в исследовании EUROPA достоверно уменьшал риск развития ХСН на 39%, превосходя по этому показателю другие иАПФ. Кроме того, у пациентов с инсультами в анамнезе (половина с АГ) применение периндоприла и его комбинации с индапамидом сопровождалось достоверным снижением риска развития ХСН на 26%.
В дополнение к шести препаратам с полностью доказанной эффективностью в крупных международных многоцетровых исследованиях добавлены еще два иАПФ, показавшие свою эффективность в лечении ХСН на меньшем числе пациентов – квинаприл и спираприл. Важную роль играет и тот факт, что эти препараты показали свою эффективность и в многоцентровых российских программах ВНОК и ОССН по лечению больных ХСН. Порядковый номер в табл. 1 характеризует степень доказанности эффектов каждого из иАПФ в лечении и профилактике ХСН и соответствует степени рекомендованности экспертами ОССН.
Следует напомнить, что максимальная информация по лечению ХСН и АПФ была получена в серии классических исследовании с эналаприлом (SOLVD treatment, SOLVD prevention, V – HeFT II и CONSENSUS) у пациентов со всеми стадиями декомпенсации.
Хроническая сердечная недостаточность
Рекомендации ВНОК
Опубликовал Константин Моканов
Источник
Ингибиторы АПФ (иАПФ) – самая назначаемая группа препаратов, понижающих артериальное давление. Ее представители подавляют активность одного из регуляторных механизмов, влияющих на уровень АД – ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Первый представитель ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента – каптоприл был синтезирован в 1975. Препарат оказался настолько эффективным, что его используют до сих пор. Дальнейшее изучение свойств каптоприла и его ближайших родственников позволило значительно расширить спектр применения лекарственной группы.
Дальнейшее изучение свойств каптоприла, ближайших родственников препарата позволило значительно расширить спектр применения лекарственной группы.
Рассмотрим механизм действия, особенности назначения препаратов, основные побочные эффекты, абсолютные, относительные противопоказания.
Фармакологическое действие
Регуляция артериального давления (АД) – сложный процесс, в котором задействованы несколько биологических механизмов. Один из них – ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Ангиотензин 2, ренин – два гормона, стимулирующие сокращение кровеносных сосудов. Их просвет уменьшается, АД – повышается. Механизм действия препаратов прост: вещества блокируют превращение предшественника ангиотензина в активную форму. Уменьшение концентрации гормона сопровождается расслаблением стенки артерий, снижением артериального давления.
Кроме основного гипотензивного эффекта, ингибиторы АПФ обладают дополнительными полезными свойствами, которые используют при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, нарушений. Условно их можно разделить на несколько групп.
| Тип эффекта | Результат влияния иАПФ |
|---|---|
| Сердечно-сосудистые |
|
| Почечные |
|
| Нейрогуморальные |
|
| Обменные |
|
| Предполагаемые эффекты |
|
Ингибиторы АПФ: классификация
В большой фармакологической группе ингибиторов ангиотензин превращающего фермента есть несколько поколений препаратов, созданных в разное время. Каждое новое поколение более безопасно и эффективно, все меньше дает побочных эффектов. Но в каждой категории средств, независимо от даты «рождения», есть лидеры и аутсайдеры, что необходимо учитывать при назначении препаратов пациентам. Все поколения имеют собственную нишу применения, ведут себя лучше или хуже в зависимости от конкретной ситуации.
Первое поколение
Самые первые лекарственные средства с подобным механизмом действия, известные на фармакологическом рынке с конца прошлого столетия. В современной медицинской практике используют три типа на основе сульфгидрильной группы:
- Каптоприл (Капотен, Блокордил, Ангиоприл) – используют в экстренных ситуациях при гипертонических кризах;
- Беназеприл – действует мягче, применим для корректировки гипертонии умеренной степени тяжести, при СН;
- Зофеноприл (Зокардис) – препарат первого поколения с минимальными негативными последствиями, назначается при дебюте патологии.
Особенность препаратов АПФ первого поколения – высокая эффективность при наличии большого количества побочных эффектов. Обязательна точно выверенная дозировка. При неадекватном использовании провоцируют резкую гипотонию, вплоть до коллаптоидного состояния, исключены для самолечения.
иАПФ первого поколения обладают:
- кратковременным действием, быстро окисляются, выводятся из организма;
- максимальной биодоступностью, что способствует мгновенному эффекту при приеме.
Удаляются в основном почками, поэтому при назначении важна функциональная сохранность этого органа.
Второе поколение
Наиболее активно применяются сегодня на всем постсоветском пространстве, отличаются оптимальным сочетанием безопасности и результативности при сохранении множества нежелательных побочных эффектов. Представлены препаратами с карбоксильной группой в основе типа:
- Эналаприла (Вазолаприл, Эналакор, Энам, Рениприл, Ренитек, Энап, Инворил, Корандил, Берлиприл, Багоприл, Миоприл);
- Периндоприл (Перинева, Престариум, Перинпресс, Парнавел, Гиперник, Стопресс, Арентопрес);
- Лизиноприла (Диротон, Ирумед, Диропресс, Литэн, Синоприл, Даприл, Лизигамма, Принивил);
- Рамиприла (Дилапрел, Вазолонг, Пирамил, Корприл, Рамепресс, Хартил, Тритаце, Амприлан).
Особенность – применение препаратов иАПФ в комплексной терапии у возрастных пациентов, поскольку проявляют активность в отношении профилактики тромбообразования, формирования холестериновых бляшек. Используются во всех возрастных категориях для предупреждения развития инфаркта, инсульта. При назначении во время дебюта артериальной гипертензии считаются наиболее эффективными и безопасными из ингибиторов АПФ второго поколения. При отсутствии патологии со стороны почек считаются препаратами выбора для корректировки кардиологических заболеваний, поскольку полностью выводятся с мочой. Отличительные черты:
- высокая биодоступность, которая уступает препаратам первого поколения, поэтому пик активности в организме наступает спустя полчаса после приема;
- длительность эффекта больше по времени (до 8 часов).
Назначаются пожизненно.
Третье поколение
Отдаленных результатов с достоверными клиническими наблюдениями мало, поэтому говорить о лучшей группе синтезированных средств пока рано. Используют препараты на основе фосфинильной группы для длительного приема, лечения хронической гипертонии: Фозиноприл, Моноприл, Фозинап, Фозикард, Фозинотек, Церонаприл.
Особенность – невозможность назначения в экстренных случаях из-за длительного периода инертности до начала действия, но преимущество выбора по продолжительности эффекта. Доказана мягкость влияния на организм пациента на фоне высокой эффективности и минимальное количество побочных явлений. Минусом является невысокая биодоступность.
Классифицировать ИАПФ можно и по частоте приема препаратов:
- кратковременного действия – Каптоприл и его аналоги: прием дважды/сутки (иногда увеличивают частоту до трех приемов);
- средней длительности – Эналаприл: принимают не более пары раз/день;
- пролонгированные – Лизиноприл: прием одноразовый.
Другой подход к классификации – клинико-фармакологический. Препараты І, ІІІ классов выводятся с мочой, а второго – мочой или калом. Эту информацию врач учитывает при назначении лекарств людям, имеющим заболевания печени или почек: функциональная недостаточность органов может привести к накоплению активных действующих веществ.
Клинико-фармакологическая классификация по L. Opie
| Номер, название класса | Представители |
|---|---|
| Класс І – жирорастворимые активные лекарственные формы | Каптоприл |
| Класс ІІ – жирорастворимые пролекарства | |
| ІІА – выводятся преимущественно почками | Эналаприл, хинаприл, периндоприл, цилазаприл |
| ІІВ – выводятся почками, печенью | Рамиприл, моэксиприл, фозиноприл |
| ІІС – выводятся преимущественно печенью | Спираприл, трандолаприл |
| Класс ІІІ – водорастворимые активные лекарственные формы | Лизиноприл |
Список лучших препаратов и их названия
Из всей обширной группы препаратов, наиболее часто применяются 5 лекарств: каптоприл, рамиприл, фозиноприл, эналаприл, лизиноприл. Все они хорошо переносятся, обладают особенностями, делающими их более востребованными.
Действующее вещество, торговые названия, характерные особенности:
- Каптоприл (Блокордил, Капотен). Единственный препарат, применяемый для купирования гипертонического криза. Подходит большинству пациентов.
- Рамиприл (Амприлан, Дилапрел, Пирамил, Хартил). Выраженное гипотензивное действие, удобный режим приема.
- Фозиноприл (Моноприл, Фозикард, Фозинап, Фозинотек). Представитель последнего поколения. Имеет наиболее выраженный гипотензивный эффект. Подходит пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.
- Эналаприл (Берлиприл, Рениприл, Ренитек, Эднит, Энап). Недорогой, эффективный, безопасный.
- Лизиноприл (Даприл, Диропресс, Диротон, Ирумед, Лизакард, Лизигамма, Лизинотон, Лизорил). Не накапливается жировой тканью: оптимальный выбор при лишнем весе, метаболическом синдроме.
Ингибиторы АПФ – показания к применению
Применение данных лекарств необходимо, прежде всего, людям, имеющим:
- хроническую сердечную недостаточность;
- нарушение работы левого желудочка;
- диабетическую нефропатия;
- пережившим сердечный приступ.
Отсутствие назначения перечисленным категория пациентов связано с плохим прогнозом. Такие показания называют абсолютными.
Назначение иАПФ обосновано, но необязательно при:
- стабильной ишемической болезни сердца (ИБС), особенно если есть абсолютные показания;
- инфаркте миокарда;
- системном атеросклерозе;
- нарушении работы почек недиабетического происхождения;
- выраженном атеросклеротическом поражении сосудов сердца.
Инфаркт миокарда
Назначение ингибиторов АПФ больным, пережившим сердечный приступ, позволяет существенно сократить уровень летальности (1). Доказано, что особо важны препараты при наличии у пациента нарушений работы левого желудочка, явной/скрытой сердечной недостаточности.
Большинство людей начинают принимать блокаторы АФП с 3-10 дня. Это позволяет предупредить резкое падение артериального давления, развитие осложнений. Более раннее назначение обосновано у больных с крупноочаговым инфарктом передней стенки, рецидивом сердечного приступа.
Минимальная продолжительность курса лечения – 6 месяцев.
Артериальная гипертония
Ингибиторы АПФ – одна из 5 групп препаратов первой линии для борьбы с гипертензией. Это значит, что они подходят подавляющему количеству больных, рекомендуются к приему при данном диагнозе в первую очередь. Лекарства назначают пациентам, имеющим абсолютные показания.
Обычно препараты принимают вместе с гипотензивными средствами других групп. Наиболее действенные комбинации – иАПФ + тиазидные/тиазидоподобные диуретики/антагонисты кальция. Изолированное лечение применяется редко из-за низкой эффективности: добиться стойкого снижения АД удается только 50% пациентам. При сочетании гипертонии и гиперхолестеринемии пациентам назначают комплексные лекарства, которые кроме гипотензивных компонентов содержат статины.
Список лучших комбинированных препаратов
| Действующее вещество | Торговое название |
|---|---|
| Амлодипин + Аторвастатин + Периндоприл | Липертанс |
| Амлодипин + Лизиноприл + Розувастатин | Эквамер |
| Амлодипин + Лизиноприл |
|
| Амлодипин + Рамиприл |
|
| Гидрохлоротиазид + Лизиноприл |
|
| Гидрохлоротиазид + Эналаприл |
|
Артериальное давление на фоне приема препаратов снижается не сразу. Максимального результата достигают за 2-4 недели. Существует 2 варианта реакции организма пациента на прием таблеток, зависящих от активности ренина.
| Степень активности ренина | Реакция АД |
|---|---|
| Высокая | 3 фазы:
|
| Нормальная/низкая | Постепенное снижение |
Сахарный диабет
Больные сахарным диабетом находятся в группе риска развития диабетической нефропатии, хронической почечной недостаточности. Применение ингибиторов АПФ позволяет его сократить. При высоком уровне креатинина (более 300 мкмоль/л) их рекомендуют комбинировать с петлевыми диуретиками, антагонистами кальция. Это помогает предотвратить развитие нежелательных реакций.
Лекарства данной группы назначаются даже людям, имеющим нормальное артериальное давление, если у них есть признаки поражения почек – выделение с мочой альбуминов (альбуминурия).
На начальной стадии назначения гипотензивных лекарств необходимо более тщательно контролировать концентрацию сахара крови. Это требование объясняется влиянием ингибиторов АПФ на механизм усвоения глюкозы. Препарат повышает чувствительность тканей к инсулину, что способствует усвоению сахара. Это может спровоцировать гипогликемию (низкий уровень глюкозы).
Основные преимущества
Главные достоинства иАПФ (4):
- хорошая переносимость;
- минимум побочных реакций, противопоказаний;
- подходят больным сахарным диабетом, заболеваниями почек, лицам пожилого возраста;
- не влияют на сердечный ритм;
- большое количество полезных вспомогательных эффектов;
- при длительном употреблении снижают частоту сердечно-сосудистых осложнений, увеличивают продолжительность жизни;
- не нарушают эрекцию;
- не ухудшают переносимость физической нагрузки;
- способствуют улучшению когнитивных функций у пожилых пациентов;
- относительно низкая стоимость.
Возможные побочные эффекты
Большинством людей препараты переносятся хорошо, чем отчасти объясняется их широкое использование в медицинской практике. Наиболее чувствительны к побочным эффектам – представители негроидной, монголоидной расы.
Самое распространенное нежелательное последствие приема ингибиторов АПФ – сухой приступообразный кашель. От него страдает 5-20% больных (2). Неприятный симптом обычно возникает в срок от недели до полугода, чаще у женщин, пациентов с почечной недостаточностью и не зависит от дозы. Появление кашля объясняют накоплением тканями верхних дыхательных путей брадикинина, простагландинов или вещества Р.
Другие возможные негативные реакции, характерные для всех иАПФ:
- понижение давления (гипотония);
- снижение плазменной концентрации калия (гипокалиемия);
- нарушение работы почек;
- извращенность вкуса.
Содержанием сульфгидрильной группы таблетки каптоприла обязаны дополнительным списком побочных действий (3):
- кожная сыпь;
- появление белка в моче (протеинурия);
- пониженное содержание нейтрофилов (нейтропения).
Наиболее опасный негативный эффект – отек Квинке. Он развивается у 0,1-0,2% больных. Слизистая носа, рта, глотки, гортани отекает, человек начинает задыхаться. Подобная негативная реакция, как и кашель, связана с накоплением брадикинина.
Противопоказания
Существует две группы предостережений к назначению:
- абсолютные – состояния несовместимые с применением препаратов;
- относительные – использование таблеток нежелательно, но возможно, если потенциальная польза превосходит возможный вред.
Полный список противопоказаний к приему препаратов
| Абсолютные | Относительные |
|---|---|
| Повышенная чувствительность к любому компоненты препарата | Умеренная артериальная гипотония (систолическое АД 90-105 мм рт. ст.) |
| Негативный опыт приема других представителей | Тяжелая хроническая почечная недостаточность (креатинин более 300 мкмоль/л) |
| Беременность | Возраст менее 18 лет |
| Кормление ребенка | Подагрическая почка |
| Двустороннее сужение почечных артерий или одностороннее, если почка одна | Женщины детородного возраста, которые не пользуются эффективными противозачаточными средствами |
| Выраженное низкое давление (гипотония) | Хроническое легочное сердце, сопровождаемое отеками, брюшной водянкой (асцитом) |
| Тяжелая форма сужения аорты | Облитерирующий атеросклероз ног |
| Содержание плазменного калия более 5,5 ммоль/л | Гемоглобин менее 79 г/л |
| Порфирия | |
| Нейтропения (менее 1000 клеток/мм3) |
Нежелательно принимать ингибиторы АПФ людям, получающим иммунодепрессанты, препараты, подавляющие деление клеток. Совместный прием этих лекарств опасен выраженным уменьшением количества лейкоцитов. Примеры нежелательных комбинаций – аллопуринол, фенотиазин, рифампицин.
Литература
- И. Кузнецов, Н.B. Стуров. Применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов) в общей врачебной практике, 2010
- А. Г. Гилман. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, 2006
- Орлов B.А., Гиляревский С.Р., Урусбиева Д.М., Даурбекова Л.B. Влияние побочных эффектов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на тактику лечения сердечно-сосудистых заболеваний, 2005
- Ю.А.Карпов. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и лечение артериальной гипертонии, 2002
Ирина Костылева
Высшее медицинское образование. Кировская государственная медицинская академия (КГМА). Участковый терапевт. Подробнее об авторе
Последнее обновление: 8 сентября, 2020
Источник