Инфаркт миокарда низкомолекулярные гепарины

The paper deals with the pathophysiology of the
acute coronary syndrome and its treatment. Intra-arterial
thrombosis plays the leading role in the genesis of the syndrome
so anticoagulants and disaggregants are indicated in these
patients. The results of clinical tests of standard and
low-molecular weight heparins and aspirin in patients with
unstable angina pectoris are presented. Low-molecular weight
heparins affect blood coagulability to a lesser extent so their
use do not requires coagulation time monitoring. This makes
low-molecular weight heparins the drugs of choice in the acute
coronary syndrome; however, their application is not limited to
these conditions.

Т.Е. Добротворская, Н.М.
Медынцев.
Кафедра 1-й терапии Российской
медицинской академии
последипломного образования,
Москва.
T.Ye. Dobrotvorskaya, N.M. Medyntsev.
Therapy Department No. 1, Russian Medical Postgraduate Training,
Moscow.

Введение

   В последние годы во всем мире
большое внимание уделяется
изучению патофизиологии и
принципов лечения острого
коронарного синдрома. Нестабильная
стенокардия, инфаркт миокарда без
зубца Q в настоящее время
объединяют в понятие “острый
коронарный синдром” – остро
развивающееся состояние у больных
коронарной болезнью сердца [1, 2],
имеющее общую морфологическую
основу, разрыв атеросклеротической
бляшки, кровоизлияние в бляшку или,
реже, нарушение целостности
покрывающего бляшку эндотелия в
сочетании с повышенной
свертывающей активностью крови
(гиперкоагуляцией и агрегацией
тромбоцитов), что приводит к
тромбообразованию на этом разрыве
или дефекте эндотелия коронарной
артерии [3]. Помимо рыхлого
тромбообразования в генезе острого
коронарного синдрома определенную
роль отводят развитию воспаления в
сосудистой стенке у основания
бляшки [2]. Внутрисосудистые
феномены, наблюдаемые при остром
коронарном синдроме, различаются
только степенью стеноза и
длительностью нарушения
коронарного кровотока. Часто между
нестабильной стенокардией и
инфарктом миокарда без зубца Q
нельзя четко провести различие [4].

Патофизиология острого
коронарного синдрома

   При остром коронарном синдроме
практически всегда имеется тромбоз
коронарной артерии, лишь у части
больных причиной может быть
пролиферация гладкомышечных
клеток атеросклеротической бляшки,
приводящая к стенозу коронарной
артерии [3]. В большинстве случаев
тромб располагается над разрывом
бляшки коронарной артерии и может
проникать внутрь бляшки, приводя к
быстрому увеличению ее размеров [5]
и появлению стеноза,
провоцирующего клиническую
симптоматику. Однако одного
разрыва бляшки недостаточно для
местного тромбообразования [5]. Этот
процесс зависит от ряда других
факторов – скорости кровотока в
сосуде, активности систем
свертывания и фибринолиза,
состояния тромбоцитов (степени
выраженности их адгезии и
агрегации). Все перечисленное
диктует необходимость применения у
этих больных антикоагулянтных
препаратов и дезагрегантов [6].

Результаты изучения
гепарина

   Наиболее распространеным
антикоагулянтом во всем мире
является гепарин
(нефракционированный), лечение
которым сочетают с приемом
аспирина. Гепарин представляет
собой смесь гликозамингликанов
различной степени полимеризации с
мол. массой от 5 до 40 кД, выделяемый
из легких рогатого скота или
слизистой кишечника свиней, где он
содержится в тучных клетках.
   В крупных контролированных
исследованиях установлено, что
применение стандартного гепарина и
аспирина позволяет в значительной
мере предотвращать развитие
острого инфаркта миокарда у
больных с нестабильной
стенокардией, особенно при
комбинированном применении
препратов [7]. Так, P. Theroux и соавт. [8]
показали, что общая частота случаев
смерти и нефатального инфаркта
миокарда уменьшается на 93% при
лечении гепарином в виде
непрерывной внутривенной инфузии и
на 71% при лечении аспирином (по 325 мг
дважды в сутки) по сравнению с
таковой у больных, не получавших
эти препараты. Сходные результаты
получены этими авторами в другом
исследовании, включавшем большее
число больных с нестабильной
стенокардией [9].
   Другая группа исследователей [7]
изучала эффективность гепарина и
аспирина у 796 больных с острым
коронарным синдромом. После 5 дней
терапии общее число случаев смерти
и нефатального инфаркта миокарда с
зубцом Q достоверно уменьшилось на
57% в группе больных, получавших
аспирин 75 мг/сут, и не изменилось в
группе больных, получавших
прерывистую внутривенную инфузию
гепарина под контролем
активированного частично
тромбопластинового времени (АЧТВ),
которое поддерживали на уровне в 1,5
– 2,5 выше исходного. При
комбинированной терапии гепарином
и аспирином отмечено наиболее
значительное снижение (на 75%) числа
случаев смерти и нефатального
инфаркта миокарда. Авторы считают,
что неэффективность монотерапии
гепарином связана с прерывистым
его введением, вследствие чего до
последнего времени рекомендовали
постоянную внутривенную инфузию
гепарина. Однако в исследованиях
SESAIR Study Group (1995 г.), в которые была
включена группа больных с
нестабильной стенокардией,
рефрактерной к антиангинальной
терапии, при применении гепарина в
виде постоянной внутривенной
инфузии по сравнению с дробным
подкожным введением 7500 – 10 000 ЕД
каждые 8 ч или назначением одного
аспирина в дозе 325 мг/сут в течение 1
мес наблюдения не выявлено
существенных различий между
группами в частоте случаев
развития острого инфаркта
миокарда, необходимости выполнения
аортокоронарного шунтирования,
коронарной ангиопластики или
частоте случаев смерти. В 1-й группе
не было отмечено случаев развития
нефатального инфаркта миокарда, но
2 больных умерли; во 2-й группе
наблюдалось 2 случая нефатального
инфаркта миокарда и 1 случай смерти.
Общая частота случаев смерти или
развития нефатального инфаркта
миокарда составила в 1-й группе 5,4%,
во 2-й – 8,6% и в 3-й – 11,1%.Таким образом,
эффективность монотерапии
гепарином была выше, чем
монотерапии аспирином, что
согласуется с данными P. Theroux и
соавт. Вместе с тем не обнаружено
существенной разницы в исходах
нестабильной стенокардии в
зависимости от способа введения
гепарина.
   Однако гепарин как
противотромботический препарат
при длительном применении обладает
рядом нежелательных свойств и
приводит к развитию побочных
явлений, таких как тромбоцитопения
с последующим гепарин-индуцируемым
тромбозом, остеопороз, увеличение
потребления антитромбина III. Он
также характеризуется низкой
биодоступностью, обусловленной
гетерогенностью молекулярной
массы и структурой молекулы
гепарина, низкой эффективностью в
ингибировании тромбина, связанного
с фибрином, а следовательно, и в
ограничении роста тромба,
трудностью в подборе
индивидуальной дозы,
чувствительность к которой
варьирует в широких пределах,
особенно при врожденном или
приобретенном дефиците
антитромбина III. Существенно
затрудняют лечение нередко
возникающие геморрагические
осложнения, связанные со
способностью гепарина
ингибировать активность и
образование тромбина, усиливать
фибринолиз и нарушать
взаимодействие тромбоцитов с
сосудистой стенкой, что
препятствует образованию сгустка.
И, наконец, применение стандартного
гепарина требует регулярного
лабораторного контроля вследствие
неравномерного антикоагулянтного
эффекта, что ограничивает
применение гепарина лишь острой
стадией заболевания [10].

Низкомолекулярные
гепарины

   Наличие перечисленных
нежелательных свойств у
стандартного, или
нефракционированного, гепарина
поставило перед исследователями
задачу получения антикоагулянта
нового поколения. Такими
препаратами явились
синтезированные из
нефракцинированного гепарина
низкомолекулярные гепарины (НМГ). В
настоящее время практическому
здравоохранению известны такие
препараты НМГ, как фраксипарин ,
кливарин, клексан, фрагмин.
Препараты НМГ получают путем
деполимеризации стандартного
гепарина, при этом к НМГ относятся
фракции или фрагменты с мол. массой
от 2,5 до 6,5 кД. Уменьшение размеров
молекул отразилось и на
фармакокинетике и
антикоагулянтных свойствах
препаратов [11].
   Антикоагулянтный эффект
гепарина и НМГ различается. Гепарин
посредством специфической
пентасахаридной цепи связывается с
антитромбином III , вызывая его
конформационные изменения, и
значительно увеличивает ингибицию
ряда сывороточных протеиназ
системы гемостаза. Антикоагулянт
является катализатором реакции
антитромбина III с этими ферментами,
повышая скорость инактивации
одного из них – тромбина, что
приводит к практически
немедленному образованию
биологически инертного
фермент-ингибиторного комплекса. С
наибольшей эффективностью
нефракционированный гепарин
катализирует инактивацию тромбина
(фактор IIа), факторов свертывания
IХа и ХIа, а НМГ – факторов Ха, ХIа и
калликреина. Различия в механизмах
действия этих препаратов в первую
очередь обусловлены величиной
молекулы гепарина. Способность
гепарина катализировать
инактивацию тромбина
антитромбином III уменьшается со
снижением молекулярной массы, в то
время как скорость ингибирования
фактора Ха возрастает [12, 13].
НМГ имеет большую биодоступность,
чем стандартный (соответственно
почти 100 и 30%) [14]. Время
полувыведения также в 2 – 4 раза
продолжительнее. Для него
характерна низкая скорость
связывания с белками, что
обеспечивает высокую стабильность
антикоагулянтного ответа на
введенную дозу препарата. Это
позволяет вводить стандартную дозу
1 – 2 раза в сутки.
    В отличие от гепарина, который
оказывает антикоагулянтное
воздействие путем торможения
образования тромбина, НМГ угнетает
активацию фактора Ха. Однако и НМГ
тормозят образование некоторого
количества тромбина, что связывают
с наличием в них полисахаридных
фрагментов с мол. массой выше 5400кД
[13]. В содержании последних и
скрывается основное различие между
НМГ разного производства.
    В определенной степени
антикоагулянтный эффект НМГ связан
также с высвобождением ингибитора
тканевого активатора. В
экспериментах на животных было
показано, что НМГ проявлял
одинаковую с гепарином
эффективность в лечении венозного
тромбоза, вызывая меньше
геморрагических осложнений. В то же
время при артериальном тромбозе
сравнительные данные об
эффективности гепарина и НМГ более
противоречивы. Но в клинических
наблюдениях у больных с
бедренно-подколенным шунтом была
показана эффективность НМГ в
профилактике артериального
тромбоза [15].
    Положительный эффект НМГ в
клинике может быть также
обусловлен наличием у них
противовоспалительных и
противопролиферативных свойств.
Для них менее характерно, чем для
обычного гепарина, развитие
остеопороза [13].
Таким образом, НМГ по сравнению со
стандартным гепарином обладают
меньшей антикоагулянтной
активностью, под которой понимают
способность антикоагулянтов
удлинять время свертывания плазмы
крови в системе ориентировочных
тестов АЧТВ и тромбопластинового
времени. В связи в незначительным
влиянием НМГ на показатели времени
свертывания крови нет
необходимости в организации
контроля за ними в процессе лечения
[14].

Результаты изучения НМГ

    В последние годы появились
отдельные работы, демострирующие
благоприятный эффект НМГ у больных
с острым коронарным синдромом. Так,
E. Gurfinkel и соавт. [16] изучали
применение НМГ фраксипарина у 219
больных с нестабильной
стенокардией; они подтвердили, что
НМГ могут уменьшать общее число
случаев развития нефатального
инфаркта миокарда и смерти.
Пациенты в этом исследовании были
разделены на три группы: группа А
получала аспирин 200 мг/сут, группа В
– аспирин 200 мг/сут + стандартный
гепарин 5000 МЕ болюсом, затем 400 МЕ/кг
в сутки и группа С – аспирин 200 мг/сут
+ 214 МЕ/кг анти-Xa (фраксипарина)
подкожно 2 раза в день. Длительность
антикоагулянтной терапии в группах
В и С составляла 5 – 7 дней. Наилучшие
результаты при этом были получены в
группе С. Так, ангинозные приступы
возобновились в 37, 44 и 21% случаев
соответственно в группах А, В и С;
нефатальный инфаркт миокарда в
группе А возник у 7 пациентов, в
группе В – у 4 и в группе С – ни у
одного. Только в группе В было
зафиксировано два больших
кровотечения. Эпизоды безболевой
ишемии миокарда в изучаемых
группах были зафиксированы
соответственно в 38, 41 и 25% случаев.
Длительность пребывания в
стационаре также была меньше в
группе С. Это исследование
продемонстрировало, что лечение
аспирином и фраксипарином в острой
фазе нестабильной стенокардии было
эффективнее, чем одним аспирином
или аспирином и стандартным
гепарином.
В другом многоцентровом
рандомизированном
плацебоконтролированном
исследовании [17] с участием 1506
пациентов с острым коронарным
синдромом (нестабильная
стенокардия и инфаркт миокарда без
зубца Q) больным назначали НМГ
фрагмин по 120 МЕ/кг (максимально 10 000
МЕ) подкожно 2 раза в день в течение
первых 5 – 8 дней, а затем 7500 МЕ
подкожно однократно в течение 35 – 45
дней или плацебо. Все пациенты
получали аспирин и другую
антиангинальную терапию. В этом
исследовании показано, что число
случаев развития нефатального
инфаркта миокарда или смерти было
ниже в группе, получавшей фрагмин
(дальтепарин), по сравнению с
группой плацебо, составляя в первые
6 дней соответственно 1,8 и 4,8% (р >
0,001). В течение длительного периода
лечения (35 – 45 дней) частота развития
летальных исходов, инфаркта
миокарда и необходимость в
реваскуляризации были также меньше
примерно на 50% (10,3 и 5,4%; р > 0,001).
Таким образом, ведущая роль
внутриартериального тромбоза в
генезе острого коронарного
синдрома диктует необходимость
применения прямых антикоагулянтов.
Препаратами выбора являются НМГ в
связи с достаточно высокой
эффективностью, простотой
применения (1 – 2 раза в сутки
подкожно), отсутствием
необходимости частого
лабораторного контроля, низкой
частотой развития кровотечений, в
том числе и при использовании
сравнительно высоких доз, которые
рекомендуются для применения у
больных с острым коронарным
синдромом.
С целью устранения и профилактики
внутриартериального
тромбообразования НМГ применяют не
только при остром коронарном
синдроме, но и при транзиторных
церебральных ишемических атаках,
малых инсультах, в офтальмологии.
НМГ находят чрезвычайно широкое
применение для профилактики и
лечения венозных тромбозов в
хирургии, травматологии и
ортопедии; при гинекологических и
урологических операциях,
гемодиализе, у больных с
тромбоэмболическими осложнениями
на фоне тромбоцитопении [12].
Применение НМГ показано в пред- и
послеоперационном периоде в
хирургической практике с целью
профилактики тромбоэмболических
осложнений в системе легочной
артерии, особенно у больных,
имеющих факторы риска их развития
(тромбоз глубоких вен,
злокачественные новообразования,
ожирение, варикозное расширение
вен, легочная эмболия в анамнезе,
возраст старше 60 лет).

Литература:

1. Gorlin R, Fuster V, Ambrose JA. Anatomic-physiologic links
between acute coronary syndromes. Circulation 1986;74:6-9.
2. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes.
Circulation 1995;91:2844-50.
3. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis
of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N
Engl J Med. 1992;242-50,310-8.
4. Грацианский Н. А.. Нестабильная
стенокардия – острый коронарный
синдром. Некоторые новые факты о
патогенезе и их значении для
лечения. Кардиология 1996;5:4-9.
5. Davies MJ. The pathology of coronary atherosclerosis / Eds
Schlant RC, Alexander RW. Hurst`s the heart: arteries and veins 8
th ed./ McGraw-Hill 1994;1009-20.
6. Сидоренко Б. А., Преображенский Д.
В.. Антитромботические препараты,
применяемые при лечении
сердечно-сосудистых заболеваний.
Кардиология 1996;5:74-85.
7. The RISC Group. Lancet 1990;336:827-30.
8. Theroux P, Quimet H, McCaus J, еt al. Aspirin, heparin, or
both to treat acute unstable angina. N Engl J Med
1988;319:1105-11.
9. Theroux P, Waters D, Qiu S, et al. Aspirin versus heparin to
prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable
angina. Circulation 1993;88:2045-8.
10. Панченко Е. Г., Добровольский А. Б.
Возможности диагностики нарушений
гемостаза и перспективные
направления антитромботической
терапии при ишемической болезни
сердца. Кардиология 1996;5:4-9.
11. Hurst R, Henessey P. Preparative counter current
chromatography for isolation of charge density fractionated
heparin. Prep Biochem 1982;12:275-88.
12. Башкаков Г. Б., Калишевская Т. М.,
Голубева М. Т., Соловьева М. Е.
Низкомолекулярные гепарины:
механизм действия, фармакология,
клиническое применение.
Экспериментальная и клиническая
фармакология 1993;4:66-76.
13. Wallentin L. Low molecular weight heparins: a valuble tool in
the treatment of acute coronary syndromes. Europ Heart J
1996;17:1470-6.
14. Hirsh J, Levene MN. Low molecular weight heparin. J Am Sol
Hematol 1992;79:1-17.
15. Edmondson RA, Cohen AT, Das SK. Low molecular weight heparin
versus aspirin and dipyridamol after femoropopliteal bypass
grafting. Lancet 1994;344:914-8.
16. Gurfinkel EP, Manos EJ, Mejail RJ, et al. Low molecular
weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment
of unstable angina and silent ischemia. J Am Coll Cardiol
1995;26:313-8.
17. FRISC study group. Low molecular weight heparin during
instability in coronary artery disease. Lancet 1996;347:561-8.