Иапф при сердечной недостаточности
Этот класс лекарств, безусловно, относится к первой линии в лечении ХСН. Еще в 1995 году в классическом мета-анализе, включавшем более 7 100 больных, была продемонстрирована способность иАПФ к снижению риска смерти больныхХСН на 23 %, причем за первые 90 дней лечения этот эффект еще более выражен (снижение риска 44%). Эти результаты неоднократно подтверждены во множестве исследований и анализов, показавших, что положительные эффекты иАПФ не зависят от возраста, сохраняются в большинстве клинических ситуаций и при любой степени тяжести ХСН. По этим позициям класс рекомендаций I, уровень доказанности – А.
Следует отметить, что эффективность использования иАПФ может несколько снижаться при ишемической этиологии ХСН и у женщин, а также ослабляться одновременным применением НПВП (в меньшей степени – малыми дозами аспирина). Эти данные пришли в основном из результатов ретроспективных мета-анализов и имеют уровень доказанности С, однако игнорировать их полностью не следует.
Эффекты иАПФ могут ослабляться одновременным применением НПВП, за счет конкурентной блокады синтеза простациклина, стимулируемого кининовой системой. Поэтому нужно избегать назначения НПВП больным ХСН, находящимся на приеме иАПФ, особенно при перегрузке жидкостью (в период декомпенсации). В меньшей степени этими свойствами обладают малые дозы аспирина, хотя и в этом случае описаны негативные взаимодействия аспирина с иАПФ. Это также может быть связано с блокадой синтеза вазодилатирующих простаноидов в результате блокады фермента циклооксигеназы. Негативное взаимодействие аспирина и иАПФ при ХСН отмечено и в ретроспективных анализах крупных плацебо-контролируемых исследований, и в специально спланированных проспективных протоколах. Причем очевидно, что антиагреганты с другим механизмом действия (тиклопидин, клопидогрел) не ослабляют эффектов иАПФ в той же степени, что и аспирин. Этот сложный вопрос неоднократно подробно обсуждался на конференциях ОССН. Однако, по данным двух мета-анализов, не выявлено существенного достоверного снижения эффектов иАПФ при одновременном применении аспирина. Поэтому совместное применение иАПФ и малых доз аспирина при ХСН возможно. Однако доказательств эффективности аспирина при длительном лечении ХСН не имеется и, как говорилось выше, назначение аспирина может быть чревато увеличением количества декомпенсаций в результате обострения ХСН.
Неправильно лечить иАПФ (впрочем, как и другими лекарственными средствами) больных ХСН на почве поро- ков сердца с преобладающими стенозами клапанных отверстий. Такие пороки должны корригироваться хирургическим путем. Однако для достижения компенсации до хирургической коррекции подобные больные должны лечиться в соответствии с общими принципам, хотя дозы всех препаратов, влияющих на пред- и посленагрузку (включая иАПФ), должны титроваться крайне медленно при тщательном контроле за состоянием и уровнем АД.
Основные позиции по применению иАПФ в лечении ХСН:
- иАПФ показаны всем больным ХСН (при любой этиологии и стадии процесса);
- иАПФ улучшают клиническую симптоматику качество жизни (КЖ), замедляют прогрессирование болезни, снижают заболеваемость и улучшают прогноз больныхХСН, а также предотвращают наступление клинически выраженной декомпенсации, т. е позволяют достичь всех 6 целей в лечении ХСН;
- эти препараты эффективны от самых начальных стадий ХСН, включая бессимптомную дисфункцию ЛЖ, до самых поздних стадий декомпенсации;
- чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на успех и продление жизни пациентов;
- иАПФ являются обоснованным способом лечения и ХСН с сохраненной систолической функцией сердца (уровень рекомендаций ПА, степень доказанности В);
- неназначение иАПФ не может считаться оправданным и ведет к сознательному повышению риска смерти деком-пенсированных больных;
- иАПФ в меньшей степени способны снижать смертность у женщин, особенно с бессимптомной дисфункцией ЛЖ. При наличии клинических признаков ХСН иАПФ оказывают положительный эффект, хотя и несколько менее выраженный, чем у мужчин (мета-анализ исследований SAVE, SOLVD, CONSENSUS, SMILE, TRACE).
В России зарегистрировано 11 иАПФ, имеющих в качестве показания ХСН: беназеприл, зофеноприл, каптоприл, квина-прил, лизиноприл, периндоприл, спираприл, рамиприл, фозиноприл, цилазаприл, эналаприл. Хотя о бщепринятаточка зрения, что имеет место так называемый класс-эффект при использовании иАПФ в лечении ХСН, с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, степень доказанности их эффективности при лечении ХСН весьма различна. Ниже приведены данные, характеризующие иАПФ с максимальной степенью доказанности по лечению и профилактике именно ХСН с указанием контролируемых исследований, подтвердивших эту эффективность.
Таблица 1
Ингибиторы АПФ, доказавшие способность предотвращать развитие ХСН и/или успешно лечить больных ХСН*
| Препарат | Профилактика ХСН | I ФК. Начальная ХСН | II ФК. Клинически выраженная ХСН | III-IV ФК. Тяжелая ХСН |
| Эналаприл Каптоприл Фозиноприл Периндоприл Лизиноприл Рамиприл Квинаприл Спираприл | SAVE, VALIANT, OPTIMAAL FAMIS PROGRESS, EUROPA GISSI-III AIRE, HOPE | SOLVD prev Munich MHF | SOLVD treat, V-HeFT II, RESOLVD Captopril-Degoxin, ELITE-II, САДКО ХСН FEST, SHF без глик., Fosinopril-Enalapril, ФАСОН PEP-CHF ATLAS, Лизиноприл-Каптоприл Riegger, QHFTI, Квинаприл – Каптоприл, САДКО ХСН CASSIS, КВАНК | CONSENSUS |
* – не считая коротких исследований по подбору доз и оценке гемодинамики
Как видим, максимальную степень доказанности в лечении ХСН всех стадий имеют только «классические» иАПФ, абсолютно не потерявшие своего значения – эналаприл и каптоприл (уровень рекомендации I, степень доказанности А). Именно этим препаратам правильно отдавать предпочтение в терапии ХСН.
Также доказана лечебная эффективность и возможность профилактики ХСН при применении фозиноприла, периндоприла и лизиноприла (уровень рекомендаций I, степень доказанности В). Причем способность периндорила достоверно уменьшать количество госпитализаций была доказана в группе пожилых больных с сохранной систолической функцией ЛЖ. Это единственное проспективное исследование, показавшее перспективность иАПФ (периндоприла) в лечении больных с ХСН-ССФ.
Учитывая, что лизиноприл не метаболизирует в печени и выводится на 100% почками в неизмененном виде, его применение должно быть ограничено при тяжелой ХСН, когда большинство больных имеют ухудшение функции почек. В этих случаях выгоднее использовать фозиноприл и спираприл, имеющие два пути выведения из организма. Кроме этого, исследование ALLHAT продемонстрировало, что лизиноприл достоверно уступает диуретикам в предотвращении развития ХСН (в отличие от других иАПФ).
Для профилактики ХСН у больных, перенесших острый ИМ, могут применяться каптоприл, рамиприл, фозиноприл (степень доказанности А). Периндоприл в исследовании PRE-AMI продемонстрировал способность достоверно блокировать процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ, что является основным механизмом в предотвращении развития ХСН.
Еще два иАПФ исследованы только у пациентов с ОИМ – трандолаприл и зофеноприл. Однако эффективность этих препаратов у больных с ХСН недостаточно изучена. К тому же трандолаприл не показал способности предотвращать развитие ХСН у больных с ИБС и сохранной функцией сердца в отличие от рамиприла и периндоприла.
Для профилактики ХСН у пациентов с хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в частности, ИБС) возможно использование только двух иАПФ – периндоприла, рамиприла (степень доказанности А). Причем степень доказанности профилактики ХСН при ИБС максимальна для периндоприла. Рамиприл продемонстрировал способность предотвращать развитие декомпенсации у смешанной группы больных с ИБС, АГ, СД, периферическим атеросклерозом и перенесенным инсультом, что не позволяет дифференцировать его эффект у каждой из этих подгрупп пациентов [53]. К тому же периндоприл в исследовании EUROPA достоверно уменьшал риск развития ХСН на 39%, превосходя по этому показателю другие иАПФ. Кроме того, у пациентов с инсультами в анамнезе (половина с АГ) применение периндоприла и его комбинации с индапамидом сопровождалось достоверным снижением риска развития ХСН на 26%.
В дополнение к шести препаратам с полностью доказанной эффективностью в крупных международных многоцетровых исследованиях добавлены еще два иАПФ, показавшие свою эффективность в лечении ХСН на меньшем числе пациентов – квинаприл и спираприл. Важную роль играет и тот факт, что эти препараты показали свою эффективность и в многоцентровых российских программах ВНОК и ОССН по лечению больных ХСН. Порядковый номер в табл. 1 характеризует степень доказанности эффектов каждого из иАПФ в лечении и профилактике ХСН и соответствует степени рекомендованности экспертами ОССН.
Следует напомнить, что максимальная информация по лечению ХСН и АПФ была получена в серии классических исследовании с эналаприлом (SOLVD treatment, SOLVD prevention, V – HeFT II и CONSENSUS) у пациентов со всеми стадиями декомпенсации.
Хроническая сердечная недостаточность
Рекомендации ВНОК
Опубликовал Константин Моканов
Источник
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Ингибиторы АПФ при сердечной недостаточностиИАПФ следует применять у пациентов с бессимптомной или симптомной сниженной ФВ (< 40%). ИАПФ вовлекаются в РАС, ингибируя энзим, отвечающий за превращение AT I в AT II. Однако, поскольку ИАПФ также ингибируют киназу, их применение может привести к повышенной регуляции брадикинина, что может в дальнейшем усилить супрессию AT. ИАПФ стабилизируют ремоделирование ЛЖ, облегчают симптомы, предупреждают госпитализацию и продлевают жизнь пациента. В связи с тем что задержка жидкости может ослаблять действие ИАПФ, предпочтительнее сначала оптимизировать дозу диуретика. Но, возможно, придется снизить дозу диуретика в начале терапии ИАПФ для предупреждения развития симптомной гипотензии. Начинать вводить ИЛПФ следует в малых дозах, со временем повышая их при хорошей переносимости. Обычно дозу удваивают каждые 3-5 сут. Повышать необходимо до достижения эффективной в клинических исследованиях дозы. В целях предупреждения госпитализации нужно использовать высокие дозы препарата. Для стабильных пациентов целесообразно добавлять бета-АБ до повышения дозы ИАПФ до необходимого уровня. Следует контролировать АД (в т.ч. при смене положения тела), функцию почек и уровень калия через 1-2 нед после начала приема ИАПФ, особенно у пациентов с предшествующей азотемией, гипотензией, гипонатриемией или СД, а также дополнительно принимающих калий. Резкое прекращение приема ИАПФ может вызвать клиническое ухудшение, поэтому в отсутствие угрожающих жизни осложнений (отек Квинке, гиперкалием ия) этого делать не следует.
Эффективность ИАПФ была убедительно докапана во время клинических исследований у пациентов с симптомной или бессимптомной дисфункцией ЛЖ. В этих исследованиях участвовали различные пациенты, в т.ч. женщины и пожилые люди с разнообразными причинами и степенью тяжести дисфункции ЛЖ. Данные, полученные в ходе многоцентровых исследований SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction), SAVE (Survival and Ventricular Enlargement), TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation), свидетельствуют, что у пациентов с бессимптомной дисфункцией ЛЖ при использовании ИАПФ менее вероятно развитие СН с симптомами и последующая госпитализация. ИАПФ также оказывали положительный эффект при дисфункции ЛЖ с симптомами. В ходе всех плацебо-контролируемых исследований ХСН наблюдалось снижение смертности. Наиболее положительный эффект наблюдался у пациентов с самой тяжелой СН. У всех пациентов с СН IV ФК NYHA, участвовавших в исследовании CONSENSUS I (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study), наблюдали более сильный положительный эффект от приема препарата, чем в лечебном и профилактическом исследованиях SOLVD. Несмотря па то что среди пациентов с ХСН было проведено только 3 плацебо-контролируемых исследования, полученные данные подтвердили, что ИАПФ снижают смертность в зависимости от тяжести ХСН. Клиническое исследование V-HeFT-II (Vasodilator-Heart Failure) подтвердило, что ИЛПФ облегчают течение болезни не посредством расширения сосудов, т.к. среди пациентов, получавших эпалаирил, наблюдали значительно меньший уровень смертности, чем среди принимавших комбинацию сосудорасширяющих ГИД/ИДН, которые не ингибируют напрямую нейрогормональпые системы. Эналаприл — единственный ИАПФ, использованный в ходе плацебо-контролируемых исследований влияния ИАПФ на смертность, но в ходе исследований ИМ различные ИАПФ оказались практически одинаково эффективными при приеме per OS в течение первой недели с момента появления ишемии. ИЛПФ заметно улучшают выживаемость пациентов с признаками и симптомами СН после ИМ. Кроме того, ИАПФ улучшают функциональный статус пациентов с СН, но мало влияют па способность переносить ФН. Все перечисленное подтверждает, что влияние ИЛПФ на течение болезни при ХСН или пост-ИМ дисфункции ЛЖ является эффектом, присущим всему классу этих препаратов. Следует подчеркнуть, что пациенты с низким АД (САД < 90 мм рт. ст.) или ухудшением функции почек (уровень Кр в сыворотке > 2,5 мг/мл) в клинических исследованиях не участвовали или были представлены в небольшом количестве. Таким образом, эффективность этих препаратов для данных групп больных менее изучена. – Вернуться в оглавление раздела “Кардиология.” Оглавление темы “Диуретики при сердечной недостаточности”: |
Источник
А.Н. КАЛЯГИН, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней Иркутского государственного медицинского университета, заместитель главного врача по терапии МУЗ «Клиническая больница №1 г. Иркутска», кандидат медицинских наук
Ингибиторы, которые лечат сосуды
Достижение нейроэндокринной блокады, позволяющей затормозить ключевые механизмы развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), — очень важная цель терапии. На сегодняшний день воздействие на один из важнейших нейроэндокринных факторов — ангиотензин II (АТ II) — достигается путем применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонистов к АТ 1-рецепторам ангиотензина (АРА).
В основе действия ИАПФ лежит их способность подавлять активность ангиотензин I (АТ I)-превращающего фермента (или кининазы II). Это позволяет одновременно воздействовать на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и каллекреин-кининовой системы. Тем самым уменьшается образование АТ II, снижается эффект вазоконстрикции и секреция альдостерона. В то же время уменьшение выработки АТ II сопровождается накоплением его предшественника — АТ I. Он же в свою очередь в этой ситуации метаболизируется в ангиотензин-(1-7), оказывающий вазодилатирующее и самостоятельное натрийуретическое действие. Одновременно за счет торможения кининазы II уменьшается инактивация брадикинина и других кининов. Они накапливаются в тканях и кровотоке, способствуют высвобождению PG E2 и I2, вызывая вазодилатирующий и натрийуретический эффекты.
По данным исследований начала XX века, в США только 40% врачей назначают всем больным с ХСН ингибиторы АПФ. По результатам наших собственных исследований у больных с ХСН на фоне ревматических пороков сердца частота назначения этих лекарств составляла в 2000 г. 43%, однако через 5 лет увеличилась до 68.
Ключевые эффекты ИАПФ включают сердечно-сосудистые и нейроэндокринные изменения:
- Ослабление нейрогуморальных вазоконстрикторного и антидиуретических звеньев и усиление вазодилатирующего компонента патогенеза ХСН.
- Расширение периферических сосудов, снижение преднагрузки и постнагрузки на сердце.
- Снижение артериального давления (АД) и урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС).
- Уменьшение дилатации камер сердца, регресс гипертрофии миокарда (замедление процесса ремоделирования сердца).
- Увеличение сократительной способности миокарда и сердечного выброса, улучшение диастолического наполнения желудочков.
- Диуретическое и нефропротективное действие, снижение клубочковой гипертензии.
- Предотвращение электролитного дисбаланса и антиаритмический эффект.
- Улучшение функции эндотелия и антиишемический эффект.
Классификация ингибиторов АПФ
ИАПФ классифицируются по химической структуре, продолжительности действия, путям выведения, лекарственной активности и по влиянию на РААС (табл. 1).
Эффективность лекарств многократно доказана
Позитивное действие ИАПФ доказано в крупных многоцентровых исследованиях. Это и определило показания для их применения, а именно:
- сердечная недостаточность,
- дисфункция левого желудочка,
- состояние после инфаркта миокарда,
- диабетическая и недиабетическая нефропатии,
- гипертрофия левого желудочка,
- атеросклероз сонных артерий,
- протеинурия,
- микроальбуминурия,
- фибрилляция предсердий,
- метаболический синдром.
Первое исследование CONSENSUS проводилось K. Swedberg в Швеции, Норвегии и Финляндии с участием 253 больных с IV функциональным классом (ФК) ХСН, основная группа получала эналаприл в средней дозе 18,4 мг/сут., контрольная — плацебо. В результате наблюдения было отмечено уменьшение смертности в среднем на 27% (р=0,003), смертности от декомпенсации ХСН на 50% (р=0,001). Благоприятный эффект терапии эналаприлом сохранялся у больных на протяжении 3,5—4 лет по данным 10-летнего наблюдения.
Положительные эффекты были продемонстрированы и при менее выраженной ХСН. В исследовании SOLVD с участием 2569 больных с низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка и II—III ФК ХСН. В среднем за больными наблюдали 41,4 месяца. На фоне терапии эналаприлом в средней дозе 16,6 мг/сут отмечено снижение общей смертности на 16%, сердечно-сосудистой — на 18, смертности от декомпенсации ХСН на 22% по сравнению с группой контроля. В этом же исследовании было отмечено, что эффективность ИАПФ ниже при IV ФК ХСН, ФВ от 30 до 35%, содержании натрия в сыворотке более 141 ммоль/л, ишемической этиологии ХСН.
На сегодняшний день доказана эффективность в отношении улучшения выживаемости больных с ХСН с постинфаркт-ной систолической дисфункцией в крупных многоцентровых контролируемых исследованиях для каптоприла, эналаприла, рамиприла, трандолаприла, лизиноприла, фозиноприла. В табл. 2 представлен их дозовый режим.
Основными причинами неоправданно редкого назначения ИАПФ являются недостаточная осведомленность врачей, полипрагмазия и опасения врача и пациента по поводу возникновения побочных реакций. На самом же деле частота побочных реакций при применении ИАПФ является относительно небольшой и достигает 7—9%. По данным литературы, наблюдаются следующие системные побочные явления ИАПФ, служащие причиной их отмены: кашель — до 3%; азотемия (кроме препаратов со смешанной элиминацией) — до 1,5; гиперкалиемия — до 1,5; гипотония — до 4—5% (при правильном дозировании).
В 1965 г. S. Ferreire из змеиного яда выделил смесь пептидов, получившую название брадикининпотенцирующий фактор. В 1968 г. Y. Bakhe было установлено, что эта смесь ингибирует ангиотензинпревращающий фермент. А через три года M. Ondetti из этой смеси пептидов выделил наиболее сильный, который получил название тепротид. Наконец, в 1975 г. D. Cushman и M. Ondetti синтезировали первый непептидный ИАПФ — каптоприл. Он и дал начало новой группе лекарств.
Сухой кашель, возникающий в среднем в 3% (от 1 до 10%) случаев, обусловлен блокадой разрушения брадикинина в бронхах. Возможно назначение ИАПФ при наличии хронической обструктивной болезни легких или бронхиальной астмы, при этом степень кашля обычно не усиливается.
Артериальная гипотензия может иметь место сразу после начала терапии ИАПФ. В связи с этим необходимо использовать титрующие дозы препаратов, в этом случае такой эффект либо не возникает, либо уменьшается максимум к концу второй недели терапии. Снижение вероятности возникновения артериальной гипотензии достигается за счет следующих мер:
- начало терапии любым ИАПФ следует начинать с минимальных стартовых доз, а для пациентов с исходно низким АД — с доз для пациентов с исходной гипотонией. Дальнейшее удвоение дозы препарата производится не чаще, чем 1 раз в неделю при условии хорошего самочувствия больного, отсутствии побочных реакций, а также уровня систолического АД не менее 90 мм рт. ст.;
- первое время (2—3 дня) больной может находиться на постельном режиме, чтобы предупредить падения на фоне снижения АД;
- отказ от одновременного назначения ИАПФ и вазодилататоров (бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, нитратов), после стабилизации уровня АД, при необходимости можно вернуться на прежнюю терапию;
- отказ от предшествующей активной диуретической терапии, особенно накануне, чтобы избежать потенцирующего эффекта препаратов;
у пациентов с исходной гипотензией возможно кратковременное применение небольших доз стероидных гормонов — 10—15 мг/сут, инъекции никетамида, введение раствора альбумина, однако, если исходное систолическое АД менее 85 мм рт. ст., то терапия ИАПФ не показана.
Хотя в настоящее время однозначно не решен вопрос о целесообразности достижения максимальных доз препаратов, которые должны приводить к наиболее полной нейроэндокринной блокаде, все же имеются работы, которые демонстрируют целесообразность достижения «целевых» доз препаратов.
Источник