Дисфункция эндотелия при инсульте
Дисфункция эндотелия рассматривается как ранняя фаза развития атеросклероза и атеротромбоза и определяется как универсальный механизм реализации атерогенного потенциала различных факторов риска атеросклероза.
Сведения о том, что атеросклероз является воспалительным заболеванием и использование традиционных факторов риска позволяет оценить риск сердечно-сосудистых катастроф только в 50 % случаев, определили интерес к так называемым новым факторам риска сердечно-сосудистых осложнений в целом и инсульта в частности. Эти маркеры, или факторы, тесно сопряжены с воспалением и дисфункцией эндотелия, дестабилизацией атеросклеротической бляшки, и могут быть использованы (при накоплении убедительных доказательств) в качестве дополнительных признаков при оценке как риска инсульта, так и эффективности лечебных стратегий, направленных на стабилизацию атеросклеротической бляшки и профилактику инсульта.
Наибольшие перспективы автор связывает с использованием маркеров воспаления (СРВ, молекулы адгезии ICAM-1, VCAM-1, Е- и Р-селектин, повышение количества лейкоцитов, провоспалительные цитокины), гомоцистеина, РАС, тканевого фактора, ИАП-1, тканевого активатора плазминогена, липопротеина(а). К структурным маркерам формирования атеросклероза, грозящего в том числе развитием инсульта, относится ТИМ общей сонной артерии.
В ГУ ЭНЦ РАМН сопоставлены структурные (ТИМ общей сонной артерии) и иммуновоспалительные маркеры атеросклеротического процесса в группах пациентов с НТГ и пациентов с СД типа 2 с различной выраженностью сосудистых осложнений.
У пациентов с НТГ и пациентов с СД типа 2 без макрососудистых осложнений средняя величина ТИМ достоверно не различалась, но значимо превышала показатели в контрольной группе.
Величина ТИМ у больных с НТГ (1), неосложненным СД типа 2 (2) и СД типа 2 с макрососудистыми осложнениями (3)
Максимальные значения ТИМ отмечались в группе пациентов с СД типа 2 и макрососудистыми осложнениями — 1,01 ± 0,2 мм, что было достоверно выше (р < 0,01), чем в группе с НТГ и у пациентов с СД типа 2 без макрососудистых осложнений.
Достоверной корреляционной зависимости между ТИМ и степенью компенсации углеводного обмена (HbAlc) обнаружено не было; в то же время отмечена корреляция между длительностью АГ и величиной ТИМ у пациентов с СД типа 2 (r = 0,4, р = 0,05) и пациентов с НТГ(r = 0,7, р < 0,05).
Корреляционная зависимость ТИМ и длительности АГ в группе лиц с НТГ
Достоверно более высокие значения hs-СРБ были выявлены у пациентов с СД типа 2 и макрососудистыми осложнениями, при этом группы НТГ и СД типа 2 без макрососудистых осложнений были сопоставимы по уровню hs-СРБ.
Во всех группах больных концентрация молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1 достоверно превышала контрольные значения. Группа СД типа 2 с макрососудистыми осложнениями характеризовалась максимальными значениями концентрации молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1.
Концентрация молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1 в группах больных с НТГ (1), с неосложненным СД типа 2 (2) и СД типа 2 с макрососудистыми осложнениями (3)
Таким образом, достоверная корреляционная зависимость величины ТИМ от длительности АГ и отсутствие таковой с уровнем компенсации углеводного обмена (HbAlc) позволяют предположить, что АГ вносит больший вклад в формирование макрососудистых осложнений при СД типа 2, чем метаболические нарушения. Однако для подтверждения данного предположения необходимы дальнейшие исследования.
Наши данные согласуются с концепцией Р. В. Gorelick о возможной роли иммуновоспалительных маркеров для оценки сердечнососудистого риска у больных СД типа 2, что уже используется в отношении hs-СРБ в рекомендациях ЕОАГ/ЕОК 2003.
Дальнейшие исследования необходимы, чтобы определить, имеется ли возможность клинического вмешательства для коррекции воспалительных факторов риска и поможет ли их модификация улучшить прогноз и снизить частоту сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений при СД типа 2.
Дедов И.И., Шестакова М.В.
Опубликовал Константин Моканов
Источник
Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî çíà÷èìûå äëÿ êëèíè÷åñêîé ïàòîëîãèè îñîáåííîñòè ãèñòîôèçèîëîãèè ýíäîòåëèÿ ñòàëè èçâåñòíû äàæå äî 80-õ ãîäîâ ïðîøëîãî âåêà, êîãäà áûëî ñôîðìóëèðîâàíî ïîíÿòèå î ýíäîòåëèàëüíîé äèñôóíêöèè, ýòè âîïðîñû äî ñèõ ïîð â ëèáî î÷åíü âñêîëüçü, ëèáî âîâñå íå óïîìèíàþòñÿ â îòå÷åñòâåííûõ ó÷åáíûõ ïîñîáèÿõ ïî ïàòîëîãè÷åñêèì ôèçèîëîãèè è àíàòîìèè, à òàêæå – ïî êëèíè÷åñêèì äèñöèïëèíàì. Ïîëàãàþ ýòî ñóùåñòâåííûì óïóùåíèåì è ïîòîìó – ïîïðîáóþ èçëîæèòü “â îáùèõ ÷åðòàõ” òî, ÷òî óäàëîñü “ðàñêîïàòü” â äîñòóïíîé ìíå ëèòåðàòóðå ïî äàííûì âîïðîñàì. Ðàçóìååòñÿ, ÿ íå ïðåòåíäóþ íà èñ÷åðïûâàþùóþ òî÷íîñòü èçëîæåíèÿ – òóò èìåííî ñàìûé îáùèé îáçîð òåìû, êîìó íóæíî ïîäðîáíåå – äëÿ ýòîãî èìååòñÿ ñïåöèàëèçèðîâàííàÿ ëèòåðàòóðà, êîå-÷òî èç ñïèñêà êîòîðîé ÿ ïðèâ¸ë â êîíöå çàìåòêè.
Èòàê – ïåðåä òåì, êàê ãîâîðèòü î ýíäîòåëèàëüíîé äèñôóíêöèè, íàäî èìåòü íåêîå ïðåäñòàâëåíèå î åãî ôèçèîëîãè÷åñêèõ ôóíêöèÿõ è âîîáùå î òîì, ÷òî îí èç ñåáÿ ïðåäñòàâëÿåò. Ýíäîòåëèé – ýòî òêàíü ìåçåíõèìàëüíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, ýïèòåëèîìîðôíîãî òèïà, ìîíîñëîé êëåòîê êîòîðîé, ýíäîòåëèîöèòîâ, îáðàçóåò “âûñòèëêó” âíóòðåííåé ïîâåðõíîñòè ñîñóäîâ êðîâåíîñíîãî è ëèìôàòè÷åñêîãî ðóñåë. Íàïîìíþ, ÷òî ñòåíêà êðîâåíîñíîãî ñîñóäà ÷åëîâåêà ñîñòîèò èç 3-õ ñëî¸â – èíòèìû(âíóòðåííåãî ñëîÿ), ìåäèè(ïðîìåæóòî÷íîãî, ïðåäñòàâëåííîãî ãëàäêîé ìûøå÷íîé òêàíüþ) è àäâåíòèöèè(íàðóæíîãî).  ôîðìàòå äàííîé çàìåòêè íå èìååò ñìûñëà âäàâàòüñÿ â ìîðôîëîãè÷åñêèå îñîáåííîñòè ýíäîòåëèÿ. Óìåñòíî ñêàçàòü ëèøü, ÷òî ñóììàðíàÿ ìàññà åãî â îðãàíèçìå ÷åëîâåêà ñîñòàâëÿåò 1-2 êã., à ñóììàðíàÿ ïëîùàäü – îöåíèâàåòñÿ ðÿäîì àâòîðîâ â 700 – 1500 êâ. ì. Äîáàâèì ñþäà åù¸ òî îáñòîÿòåëüñòâî, ÷òî íåâàñêóëÿðèçèðîâàííûå òêàíè â îðãàíèçìå ÷åëîâåêà – ýòî ñêîðåå èñêëþ÷åíèå, ÷åì ïðàâèëî, è – óæå íà ýòîé ñòàäèè ñòàíåò ïîíÿòíî, ïî÷åìó áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûå âåùåñòâà, ñèíòåçèðóåìûå ýíäîòåëèåì, ðàâíî êàê è åãî ãèñòîôèçèîëîãèÿ â öåëîì, î÷åíü âàæíû äëÿ íîðìàëüíîãî ôóíêöèîíèðîâàíèÿ îðãàíèçìà. Íàñòîëüêî, ÷òî åãî, ýíäîòåëèé, íàçûâàþò “ñåðäå÷íî – ñîñóäèñòûé ýíäîêðèííûé îðãàí”. Õîòÿ – ýíäîòåëèîöèòû ñåêðåòèðóþò è äîâîëüíî øèðîêèé ñïåêòð âåùåñòâ, íå ÿâëÿþùèõñÿ “êëàññè÷åñêèìè” ãîðìîíàìè, à îáëàäàþùèõ àóòî- è ïàðàêðèííûì äåéñòâèåì.
Èíòàêòíûé ýíäîòåëèé îáåñïå÷èâàåò áàëëàíñ ìåæäó ïðî – è àíòèêîàãóëÿíòíîé ñèñòåìîé êðîâè, ôëîãîãåííûìè è àíòèôëîãîãåííûìè ôàêòîðàìè, ïðèíèìàåò ó÷àñòèå â ðÿäå ìåòàáîëè÷åñêèõ ïðîöåññîâ – íàïðèìåð, â ëèïèäíîì îáìåíå, ðåãóëèðóåò ñîñóäèñòûé òîíóñ, èììóííûé îòâåò, íàêîíåö – îïîñðåäóåò ôîðìèðîâàíèå íîâûõ è ðåìîäåëèðîâàíèå óæå ñóùåñòâóþùèõ ñîñóäîâ.  öåëîì – èíòàòêíûé ýíäîòåëèé ìîäóëèðóåò êðîâîòîê è ñîñóäèñòóþ ðåàêòèâíîñòü, ïðåïÿòñòâóÿ âàçîêîíñòðèêöèè, ñïîñîáñòâóÿ ïîääåðæàíèþ îïòèìàëüíîãî ïðîñâåòà ñîñóäîâ, ïðåäîòâðàùàåò îáðàçîâàíèå òðîìáîâ, ãåìîêîàãóëÿöèþ(â îòñóòñòâèè ïîâðåæäåíèÿ èíòèìû ñîñóäîâ), îãðàíè÷èâàåò ïðîëèôåðàòèâíûé ïîòåíöèàë ðÿäà êëåòîê ñîñóäèñòîé ñòåíêè. Êðîìå òîãî, îí ïðèíèìàåò àêòèâíîå ó÷àñòèå â ðåãóëÿöèè âîñïàëåíèÿ è èììóííûõ ðåàêöèé, ýêñïðåññèðóÿ ðàçëè÷íûå àäãåçèâíûå ìîëåêóëû(Å- è Ð-ñåëåêòèí, àäãåçèâíûå ìîëåêóëû ñóïåðñåìåéòñâà èììóíîãëîáóëèíîâ), õåìîêèíû.
Íåìàëîâàæíóþ ðîëü â ýòîì èãðàþò ýíäîòåëèàëüíûå ïåðîêñèñîì – ïðîëèôåðàòîð àêòèâèðóþùèå ðåöåïòîðû(àíãë. àááðåâèàòóðà – PPARs). Ýòî – ñåìåéñòâî âíóòðèÿäåðíûõ áåëêîâ, âûñòóïàþùèå â ðîëè òðàíñêðèïöèîííûõ ôàêòîðîâ. Èõ ëèãàíäàìè â åñòåñòâåííûõ óñëîâèÿõ â îñíîâíîì ÿâëÿþòñÿ æèðíûå êèñëîòû è èõ ýêîçàíîéäíûå ïðîèçâîäíûå – ïðîñòàöèêëèíû. Íî – èìè ìîãóò áûòü è ëåêàðñòâåííûå âåùåñòâà, â ÷àñòíîñòè – ôèáðàòû(ãèïîëèïèäåìè÷åñêèå ñðåäñòâà) è òèàçîëèäèíåäèîíû(óâåëè÷èâàþò ÷óâñòâèòåëüíîñòü òêàíåé ê èíñóëèíó). È – ýòèìè æå ðåöåïòîðàìè âî ìíîãîì îïîñðåäîâàíà áèîñèíòåòè÷åñêàÿ äåÿòåëüíîñòü ýíäîòåëèîöèòîâ, ïðîäóêòû êîòîðîé, â çàâèñèìîñòè îò ñèòóàöèè, “ôèçèîëîãè÷åñêîãî êîíòåêñòà”, ìîãóò èìåòü êàê ïàòîãåíåòè÷åñêîå, òàê è ñàíîãåíåòè÷åñêîå çíà÷åíèå.
Êàæäûé èç ðåöåïòîðîâ – ÷ëåíîâ ñåìåéñòâà PPARs óïðàâëÿåò òðàíñêðèïöèåé îïðåäåëåííîãî ñïåêòðà ãåíîâ, ÷òî îáóñëàâëèâàåò ðàçíîîáðàçèå ôèçèîëîãè÷åñêèõ ýôôåêòîâ ïðè èõ àêòèâàöèè ëèãàíäàìè.
Òàê,PPAR(àëüôà); îïîñðåäóþò ñíèæåíèå ñèíòåçà ïðîêîàãóëÿíòîâ(ïðîñòîãëàíäèíà Å2, òðîìáèíà, èíãèáèòîðà àêòèâàòîðà ïëàçìèíîãåíà 1 òèïà è ò.ä.), ñèíòåç ïðîâîñïàëèòåëüíûõ ìåäèàòîðîâ(òîãî æå ïã. Å2, ìåæêëåòî÷íûõ àäãåçèâíûõ ìîëåêóë ñóïåðñåìåéñòâà èììóíîãëîáóëèíîâ, àäãåçèâíûõ ìîëåêóë ýíäîòåëèÿ è ò.ä.), ñòèìóëÿòîðîâ àíãèîãåíåçà(ìàòðèêñíûõ ìåòàëëîïðîòåèíàç, âàñêóëÿðíî – ýíäîòåëèàëüíîãî ôàêòîðà ðîñòà ñîñóäîâ), ïðè ýòîì – èõ àêòèâàöèÿ óâåëè÷èâàåò ñèíòåç èíãèáèòîðîâ àíãèîãåíåçà, òàêèõ, êàê òðîìáîñïîíäèí – 1 è ýíäîñòàòèí.
PPAR(áåòà;/äåëüòà); – àêòèâàöèÿ ýòîãî ïîäòèïà ðåöåïòîðîâ òàêæå ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ ïðîâîñïàëèòåëüíûõ ôàêòîðîâ(Å-ñåëåêòèíà, ìîíîöèòàðíîãî õåìîàòòðàêòàíòíîãî ïðîòåèíà 1 òèïà), ñíèæåíèþ ñèíòåçà èíãèáèòîðîâ àíãèîãåíåçà, ïðîêîàãóëÿíòîâ(ôàêòîðà Ð3).
PPAR(ãàììà); – ïðè àêòèâàöèè òîæå îïîñðåäóåò ñíèæåíèå ñèíòåçà ïðîâîñïàëèòåëüíûõ ôàêòîðîâ, ñòèìóëÿòîðîâ àíãèîãåíåçà è ïîâûøàåò ñèíòåç èíãèáèòîðîâ àíãèîãåíåçà.
Êðîìå òîãî PPARàëüôà è ãàììà èãðàþò âàæíåéøóþ ðîëü â ìåòàáîëèçìå ëèïèäîâ – ïåðâûå, ïî ñóùåñòâó, ÿâëÿþòñÿ êëþ÷åâûìè ðåãóëÿòîðàìè îêèñëåíèÿ æèðíûõ êèñëîò, âòîðûå – îñíîâíûìè ôàêòîðàìè ðåçåðâèðîâàíèÿ òðèãëèöåðèäîâ è àäèïîãåíåçà. Ðåçóëüòàòîì èìåííî èõ “êîððåêòíîé àêòèâàöèè” ñëóæàò ñíèæåíèå óðîâíÿ ÑÆÊ è àòåðîãåííûõ ËÏÎÍÏ/ËÏÍÏ â ïëàçìå êðîâè, â ñîâîêóïíîñòè ñ óâåëè÷åíèåì ñîäåðæàíèÿ ËÏÂÏ. Äåëî â òîì, ÷òî àêòèâàöèÿ äàííûõ ðåöåïòîðîâ ïðèâîäèò ê ýêñïðåññèè ýíäîòåëèàëüíîé ëèïîïðîòåèíëèïàçû, ïðè ýòîì – ïîäàâëÿåòñÿ îáðàçîâàíèå å¸ èíãèáèòîðà – àïîëèïîïðîòåèäà Ñ3. Ëèïîïðîòåèíëèïàçà ðàñùåïëÿåò ýêçîãåííûå òðèãëèöåðèäû ñ îáðàçîâàíèåì “òðàíñïîðòíûõ ôîðì” ÑÆÊ, ôîðìèðóþùèõ â èòîãå “æèðîâûå äåïî”. Èçáûòîê ëèïèäîâ â äèåòå ìîæåò ïðèâîäèòü ê ãèïåðàêòèâàöèè PPARãàììà, ÷òî, â ñâîþ î÷åðåäü, ìîæåò îáåðíóòüñÿ ñòåàòîçîì ïå÷åíè è èíñóäèíîðåçèñòåíòíîñòüþ. Îäíàêî – âìåñòå ñ àêòèâàöèåé PPARãàììà îáû÷íî ïðîèñõîäèò êîàêòèâàöèÿ PPARàëüôà, ñïîñîáñòâóþùàÿ èíòåíñèôèêàöèè ñèíòåçà àïîïðîòåèäîâ À1 è À2. Ó÷àñòâóþùèõ â îáðàçîâàíèè ËÏÂÏ, òðàíñïîðòèðóþùèõ õîëåñòåðèí â ïå÷åíü, ãäå òîò çàõâàòûâàåòñÿ ñêåâåíäæåð – ðåöåïòîðàìè è ïðèíèìàåò ó÷àñòèå â äàëüíåéøèõ ìåòàáîëè÷åñêèõ ïðîöåññîâ. Ïîòîìó – ñòîëü äðàìàòè÷åñêîå ðàçâèòèå ñîáûòèé ó ëþáèòåëåé æèðíîé ïèùè ïðîèñõîäèò ðåäêî.
Ñòðóêòóðíî èíòàêòíûå ýíäîòåëèîöèòû ñïîñîáíû ðåàãèðîâàòü íà âîçäåéñòâèå ðàçëè÷íûõ ïàòîôèçèîëîãè÷åñêèõ ôàêòîðîâ êàê èçìåíÿÿ ðåãóëÿöèþ ñâîèõ îáû÷íûõ, êîíñòèòóòèâíûõ, ôóíêöèé, òàê è ïðîÿâëÿÿ ðÿä âíîâü ïðèîáðåòåííûõ, èíäóöèáåëüíûõ ñâîéñòâ. Òàêèå ïðîöåññû, îòîáðàæàþùèå, ïî ñóùåñòâó, ðåàêòèâíîñòü ýíäîòåëèÿ, íàçûâàþò, ïî êðàéíåé ìåðå, â çàðóáåæíîé ëèòåðàòóðå – àêòèâàöèåé ýíäîòåëèÿ. Èíäóêòîðàìè êîòîðîé ñëóæèò íåìàëûé ïåðå÷åíü ñàìûõ ðàçíîîáðàçíûõ ôàêòîðîâ: òóðáóëåíòíûé êðîâîòîê(â íîðìå îí ëàìèíàðíûé), ãèïåðòåíçèÿ, ðàçëè÷íûå öèòîêèíû, ïðäóêòû áàêòåðèé, èíäóöèðóþùèå âîñïàëåíèå è ñåïòè÷åñêèé øîê, âèðóñû, êîìïîíåíòû ñèñòåìû êîìïëèìåíòà, íåêîòîðûå ïðîäóêòû ëèïèäíîãî îáìåíà, ãèïîêñèÿ è àöèäîç è ò.ë.
Åñëè ôàêòîð, èëè ãðóïïà ôàêòîðîâ, ñïðîâîöèðóþùèõ àêòèâàöèþ ýíäîòåëèÿ, ïðîäîëæàþò äåéñòâîâàòü, ëèáî æå çàïóñêàþò êàêèå-òî èíûå ïàòîëîãè÷åñêèå ïðîöåññû, êîòîðûå ýíäîòåëèé íå â ñîñòîÿíèè “ñêîìïåíñèðîâàòü”, òî ðàçâèâàåòñÿ ýíäîòåëèàëüíàÿ äèñôóíêöèÿ. Ýòî, ïî ñóùåñòâó, òèïîâîé ïàòîëîãè÷åñêèé ïðîöåññ, çàêëþ÷àþùèéñÿ â ïàòîãåíåòè÷åñêè çíà÷èìîì ðåïðîãðàììèðîâàíèè áèîñèíòåòè÷åñêèõ ñâîéñòâ ìîðôîëîãè÷åñêè èíòàêòíîãî ýíäîòåëèÿ è âûðàæàþùèéñÿ â äèñáàëàíñå ìåæäó åãî àíòàãîíèñòè÷åñêèìè âîçìîæíîñòÿìè, íàïðèìåð, ïðî- è àíòèêîàãóëÿíòíûìè, ïðî- è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûìè è ò.ä. Õîòÿ âîïðîñû ýòèîëîãèè ýíäîòåëèàëüíîé äèñôóíêèè åäâà ëè ìîæíî ñ÷èòàòü ïîëíîñòüþ èçó÷åííûìè, òåì íå ìåíåå, óæå ñåãîäíÿ ïîíÿòíî, ÷òî ýòîò ïàòîëîãè÷åñêèé ïðîöåññ ñëóæèò ñâîåîáðàçíûì «ïåðåêðåñòêîì ïàòîãåíåçîâ» ìíîãèõ çàáîëåâàíèé íà÷èíàÿ îò àòåðîñêëåðîçà è èøåìè÷åñêîé áîëåçíè ñåðäöà, çàêàí÷èâàÿ ñàõàðíûì äèàáåòîì 2 òèïà è ìåòàáîëè÷åñêèì ñèíäðîìîì, âîçðàñòíûìè ýíäîêðèíîïàòèÿìè. Êðîìå òîãî, èçâåñòåí ðÿä ôàêòîðîâ, ñïîñîáñòâóþùèõ ðàçâèòèþ ýíäîòåëèàëüíîé äèñôóíêöèè èçìåíåíèå ôèçèîëîãè÷åñêîãî «íàïðÿæåíèÿ ñäâèãà» êðîâè óâåëè÷åíèå èëè ñíèæåíèå åãî â ñðàâíåíèè ñ ôèçèîëîãè÷åñêèìè çíà÷åíèÿìè, èëè ðåçêèå «ïåðåïàäû»(íàïðèìåð, ïðè òóðáóëåíòíîì êðîâîòîêå); ïîâûøåíèå äàâëåíèÿ êðîâè, èçìåíåíèå âÿçêîñòè, ãèïîêñèÿ, âîçäåéñòâèå ìåäèàòîðîâ âîñïàëåíèÿ è àëëåðãè÷åñêèõ ðåàêöèé, òîêñèíîâ è ò.ä.
Ðàçóìååòñÿ, ñþäà âêëþ÷àþòñÿ è ôàêòîðû ðèñêà ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè, àòåðîñêëåðîçà, èøåìè÷åñêîé áîëåçíè ñåðäöà, ÑÄ 2 òèïà, ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà êîòîðûå ìîæíî ïîäðàçäåëèòü íà ìîäèôèöèðóåìûå è íåìîäèôèöèðóåìûå. Ê íåìîäèôèöèðóåìûì îòíîñèòñÿ, êîíå÷íî, âîçðàñò.  40-60 ëåò ó ÷åëîâåêà äî 5 ðàç âûøå, ÷åì â ìîëîäîì âîçðàñòå, ñòîëêíóòüñÿ ñ òåì æå èíôàðêòîì ìèîêàðäà. Äåëî â òîì, ÷òî ñ âîçðàñòîì èíâîëþòèâíûå èçìåíåíèÿ çàòðàãèâàþò è ýíäîòåëèé: ñíèæàåòñÿ ïðîäóêöèÿ îêñèäà àçîòà(ïàäàåò àêòèâíîñòü NO-ñèíòàçû), âûðàáîòêà ïðîñòîãëàíäèíîâ ñ âàçîäèëàòèðóþùèì ýôôåêòîì
Íàêîíåö èãðàåò îïðåäåëåííóþ ðîëü è àïîïòîç ýíäîòåëèîöèòîâ. Êîíå÷íî, îáðàçóþùèåñÿ «ãîëûå» ó÷àñòêè èíòèìû îáû÷íî «ïðèêðûâàþòñÿ» âíîâü îáðàçîâàííûìè ýíäîòåëèîöèòàìè, îäíàêî èõ âàçîäèëàòèðóþùèé è àíòèòðîìáîòè÷åñêèé ïîòåíöèàë íèæå, ÷åì ó èõ ïðåäøåñòâåííèêîâ. Ê íåìîäèôèöèðóåìûì ôàêòîðàì ðèñêà îòíîñÿò òàêæå è ïîë ó æåíùèí äî ìåíîïàóçû ðèñê ðàçâèòèÿ ïðîáëåì, ñâÿçàííûõ ñ ýíäîòåëèàëüíîé äèñôóíêöèåé, ñóùåñòâåííî íèæå, ÷åì ó ìóæ÷èí. Ñâÿçàíî ëè ýòî ñ ïðîòåêòèâíûì äåéñòâèåì ýñòðîãåíîâ íà ñåé äåíü íå î÷åíü ïîíÿòíî, ïîòîìó ÷òî â ðÿäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé áûëî ïðîäåìîíñòðèðîâàíî îòñóòñòâèå ïðîôèëàêòè÷åñêîãî ýôôåêòà ïðè¸ìà ýñòðîãåíîâ â ïðîôèëàêòèêå ñåðäå÷íî ñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèé. Ïîêà ãåíîòåðàïåâòè÷åñêèå ìåòîäèêè øèðîêî íå âîøëè â ïîâñåäíåâíóþ êëèíè÷åñêóþ ïðàêòèêó, ê íåìîäèôèöèðóåìûì ôàêòîðàì ðèñêà îòíîñèì è íàñëåäñòâåííîñòü, íàïðèìåð ñåìåéíóþ ãèïåðõîëèñòåðèíåìèþ, êàê ìîíîãåííûå, òàê è ïîëèãåííûå å¸ âàðèàíòû.
Âïðî÷åì íå âñ¸ òàê ïëîõî, åñòü è ìîäèôèöèðóåìûå ôàêòîðû ðèñêà. È ñþäà îòíîñÿò ãèïåðõîëèñòåðèíåìèþ. Äåëî â òîì, ÷òî, âî-ïåðâûõ, ïîÿâèëàñü ìàññà ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ñðåäñòâ, äîñòàòî÷íî ýôôåêòèâíî ñíèæàþùèõ óðîâåíü õîëåñòåðèíà è ËÏÎÍÏ â ïëàçìå êðîâè, âî-âòîðûõ, îíà ìîæåò áûòü îáóñëîâëåíà «íåçäîðîâûì» õàðàêòåðîì ïèòàíèÿ, à íå êàêèìè-òî ãåíåòè÷åñêèìè àíîìàëèÿìè. Íàïðèìåð, çíà÷èòåëüíîå ñîäåðæàíèå â äèåòå òðàíñíåíàñûùåííûõ æèðîâ, êîèìè áîãàòû, íàïðèìåð, ìó÷íûå èçäåëèÿ è ìàðãàðèí ñïîñîáñòâóåò ãèïåðõîëèñòåðèíåìèè è, ñîîòâåòñòâåííî, ðàçâèòèþ àññîöèèðîâàííûõ ñ íåé ïàòîëîãèé. Äà-äà, äàæå íå ýòî óæàñíîå ìÿñî, à âûïå÷êà. Íó, ÿ íå áûë áû ñîáîé, íå êèíóâ êàìåíü â îãîðîä î÷åðåäíûõ àãðåññèâíûõ ôàíàòèêîâ â äàííîì ñëó÷àå, âåãàíîâ. Âïðî÷åì ýòî çàäîëãî äî ìåíÿ è çà ìåíÿ ñäåëàëè ðàçëè÷íûå êîðåííûå íàðîäû «ñåâåðîâ» – ÷óê÷è, õàíòû, ìàíñè, ýñêèìîñû Äèåòà êîòîðûõ â å¸ òðàäèöèîííîì âèäå íó î÷åíü äàëåêà äàæå îò âåãåòàðèàíñêîé, íå òî, ÷òî âåãàíñêîé.  ÷¸ì äåëî? Âèäèìî, â ðûáå è ìîðåïðîäóêòàõ. Äåëî â òîì, ÷òî òîò æå ðûáèé æèð ñîäåðæèò áîëüøîå êîëè÷åñòâî ïîëèíåíàñûùåííûõ æèðíûõ êèñëîò, êîòîðîå, ïîñòóïàÿ â îðãàíèçì, ñíèæàåò óðîâåíü îáùåãî õîëåñòåðèíà ïëàçìû êðîâè. Êðîìå òîãî òðàäèöèîííûé óêëàä èõ æèçíè áûë ñâÿçàí ñ äîâîëüíî èíòåíñèâíûìè ôèçè÷åñêèìè íàãðóçêàìè êîòîðûå ïîâûøàþò óðîâåíü ËÏÂÏ, îáëàäàþùèõ àíòèàòåðîãåííûì ýôôåêòîì(«õîðîøèé õîëåñòåðèí»). Àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ, êóðåíèå è ÑÄ, êàê 1, òàê è 2 òèïîâ, òàêæå ÿâëÿþòñÿ ìîäèôèöèðóåìûìè ôàêòîðàìè ðèñêà ðàçâèòèÿ ýíäîòåëèàëüíîé äèñôóíêöèè. Õîòÿ êàçàëîñü áû òîò æå ÑÄ1 òèïà ïî ñåé äåíü ðàäèêàëüíî íå èçëå÷èâàåòñÿ, êàêîé æå ýòîò ôàêòîð ðèñêà òîãäà ìîäèôèöèðóåìûé? Íî ïðè ãðàìîòíî ïîäîáðàííîé èíñóëèíîòåðàïèè è àäåêâàòíîé êîìïëàåíñå ðèñê «ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé» ñòàíîâèòñÿ ìèíèìàëüíûì.
Ê äîïîëíèòåëüíûì ôàêòîðàì ðèñêà îòíîñÿò óðîâåíü Ñ-ðåàêòèâíîãî áåëêà, ïîâûøåíèå êîòîðîãî êîððåëèðóåò ñ ðèñêîì ðàçâèòèÿ òîé æå ÈÁÑ. Êðîìå òîãî, åñòü äàííûå, èëëþñòðèðóþùèå ñïîñîáíîñòü Ñ-ðåàêòèâíîãî áåëêà âîâëåêàòü èíòàêòíûå ýíäîòåëèîöèòû â àòåðîãåíåç. Ãèïåðãîìîöèñòåèíåìèÿ òàêæå ÿâëÿåòñÿ ïðåäèêòîðîì íåáëàãîïðèÿòíûõ ñåðäå÷íî ñîñóäèñòûõ ñîáûòèé, ïðèòîì îäíè èç ïðè÷èí å¸ ïîÿâëåíèÿ ýòî íèçêîå ïîòðåáëåíèå ôîëàòîâ è Â12. Åù¸ ñòîèò ñêàçàòü ïàðó ñëîâ î ëèïîïðîòåèíå(à). Ýòî àíîìàëüíûé, ñõîæèé ñ ËÏÍÏ, ëèïîïðîòåèí, íî â í¸ì Àïî Â100 ñâÿçàí ñ äîïîëíèòåëüíûì áåëêîì àëèïîïðîòåèíîì À. Ïîâûøåíèå åãî óðîâíÿ â ïëàçìå êîððåëèðóåò ñ ðèñêîì ÈÁÑ íåçàâèñèìî îò óðîâíåé îáùåãî õîëåñòåðèíà è ËÏÍÏ â íåé.
 ìàêñèìàëüíî óïðîùåííîì è «îáùåì» âèäå ó÷àñòèå ýíäîòåëèàëüíîé äèñôóíêöèè â ïàòîãåíåçå òîãî æå àòåðîñêëåðîçà ìîæíî ïðåäñòàâèòü ñëåäóþùèì îáðàçîì:
Ðàçëè÷íûå ôàêòîðû, íàïðèìåð, ãèïåðòåíçèÿ è ãèïèðëèïèäåìèÿ, âîçäåéñòâóþò íà ýíäîòåëèé äëèòåëüíîå âðåìÿ, ÷òî ïðèâîäèò ê èíòåíñèôèêàöèè îáðàçîâàíèÿ àêòèâíûõ ôîðì êèñëîðîäà â ýíäîòåëèè, ïîâûøåíèþ ïðîíèöàåìîñòè èç-çà ÷åãî â ñóáýíäîòåëèàëüíîì ïðîñòðàíñòâå ïðîèñõîäèò íàêîïëåíèå ËÏÍÏ. Ýòè ëèïèäû îêèñëÿþòñÿ ïîä äåéñòâèåì ÀÔÊ è â òàêîì âèäå ïîãëîùàþòñÿ ìàêðîôàãàìè. Îêèñëåííûå ËÏÍÏ, ïîìèìî òîãî, ÷òî òîêñè÷íû äëÿ ýíäîòåëèàëüíûõ è ãëàäêîìûøå÷íûõ êëåòîê, ñòèìóëèðóþò ñåêðåöèþ ôàêòîðîâ ðîñòà, õåìîêèíîâ è öèòîêèíîâ êàê ìàêðîôàãàìè, òàê è ýíäîòåëèîöèòàìè. Ïîòîìó íàêîïëåíèåì ËÏÍÏ â èíòèìå äåëî íå çàêàí÷èâàåòñÿ. Ïîâûøàåòñÿ àäãåçèâíîñòü ýíäîòåëèÿ äëÿ èììóíîêîìïåòåíòíûõ êëåòîê ìîíîöèòîâ êðîâè è Ò-ëèìôîöèòîâ. Ïî ñóòè ýíäîòåëèàëüíàÿ äèñôóíêöèÿ òóò îïîñðåäóåò çàïóñê è òå÷åíèå ïðîöåññà õðîíè÷åñêîãî âîñïàëåíèÿ. Êðîìå òîãî, èç àêòèâèðîâàííûõ ìàêðîôàãîâ è òðîìáîöèòîâ(àäãåçèâíîñòü «äèñôóíêöèîíàëüíîãî ýíäîòåëèÿ» ïîâûøåíà è äëÿ íèõ), âûäåëÿþòñÿ ðàçëè÷íûå áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûå âåùåñòâà, èíäóöèðóþùèå ìèãðàöèþ ãëàäêîìûøå÷íûõ êëåòîê(ÃÌÊ) èç ìåäèè â èíòèìó è ïðåäøåñòâåííèêîâ ÃÌÊ èç êðîâè òóäà æå. Ìèãðèðîâàâøèå ÃÌÊ íà÷èíàþò ñèíòåç êîìïîíåíòîâ âíåêëåòî÷íîãî ìàòðèêñà(ÂÊÌ), â ò.÷. êîëëàãåíà, ÷òî ñòàáèëèçèðóåò àòåðîñêëåðîòè÷åñêóþ áëÿøêó è ñïîñîáñòâóåò óòîëùåíèþ èíòèìû. Âïðî÷åì, ðåìîäåëèðîâàíèå(ñòðóêòóðíî ãåîìåòðè÷åñêèå èçìåíåíèÿ òêàíåé è îðãàíîâ) çàòðàãèâàåò íå òîëüêî èíòèìó íàä àòåðîñêëåðîòè÷åñêîé áëÿøêîé, íî è âåñü ñîñóä.
Âûäåëÿþò ïîçèòèâíîå ðåìîäåëèðîâàíèå, êîãäà çà ñ÷¸ò ðàñøèðåíèÿ àäâåíòèöèè ñóæåíèå ñîñóäà ñâîäèòñÿ ê ìèíèìóìó, è íåãàòèâíîå ðåìîäåëèðîâàíèå ïðè êîòîðîé íàáëþäàåòñÿ êîíñòðèêöèÿ àäâåíòèöèè âêóïå ñ óòîëùåíèåì èíòèìû. ×òî â êîíå÷íîì èòîãå ïðèâîäèò ê ñóæåíèþ ïðîñâåòà ñîñóäà. Êðîìå òîãî – àêòèâèðîâàííûå èììóíîêîìïåòåíòíûå êëåòêè â áëÿøêå â îïðåäåëåííûõ óñëîâèÿõ ñïîñîáíû âûçâàòü àïîïòîç ÃÌÊ èíòèìû è ðàçðóøåíèå ýëåìåíòîâ ÂÊÌ, ÷òî ïðèâîäèò óæå ê ò.í. ôîðìèðîâàíèþ íåñòàáèëüíîé áëÿøêè, êîòîðàÿ ÷ðåâàòà ðàçâèòèåì èíôàðêòà ìèîêàðäà è èíûõ òðîìáîýìáîëè÷åñêèõ îñëîæíåíèé.
Êîíå÷íî, äàëüøå ìîæíî áûëî áû çàíÿòüñÿ îïèñàíèåì îñíîâíûõ ìîìåíòîâ ïàòîãåíåçà ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè, ÑÄ 2 òèïà, ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà è ò.ä. Íî ýòîãî â êîíòåêñòå ðàññìàòðèâàåìîé â çàìåòêå òåìû íå èìååò îñîáîãî ñìûñëà.  òî æå âðåìÿ, ó âñåõ ýòèõ ïàòîëîãèé åñòü íåêèé «îáùèé ñìûñë» – â íèõ òàê èëè èíà÷å çàäåéñòâîâàíî ïîâðåæäåíèå ýíäîòåëèÿ*, êîòîðîå ïðèâîäèò ê, ïî ñóòè, õðîíè÷åñêîìó âîñïàëåíèþ è ðåìîäåëèðîâàíèþ ñîñóäèñòîé ñòåíêè, «èçâðàùåíèþ» ñîñóäèñòîé ðåàêòèâíîñòè(òàê, îäèí èç äèàãíîñòè÷åñêèõ êðèòåðèåâ, ïîçâîëÿþùèé ïðåäïîëàãàòü ýíäîòåëèàëüíóþ äèñôóíêöèþ ýòî îòñóòñòâèå âûðàæåííîé ðåàêöèè ëèáî âàçîêîíñòðèêöèÿ àðòåðèé â îòâåò íà àöåòèëõîëèí, êîòîðûé â íîðìå âûçûâàåò âàçîäèëàòàöèþ). Ýòà «êîíöåïòóàëüíàÿ ñõåìà» – ïîâðåæäåíèå ýíäîòåëèÿ ýíäîòåëèàëüíàÿ äèñôóíêöèÿ èíäóêöèÿ õðîíè÷åñêîãî âîñïàëåíèÿ ðåìîäåëèðîâàíèå ñîñóäîâ ïðèñóòñòâóåò è â ïàòîãåíåçå ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè. Äà-äà, íåàäåêâàòíóþ àêòèâíîñòü ðåíèí àíãèîòåíçèí àëüäîñòåðîíîâîé ñèñòåìû íèêòî íå îòìåíÿë, îäíàêî èìåþòñÿ èññëåäîâàíèÿ, ïî ðåçóëüòàòàì êîòîðûõ ìîæíî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ýòî ñïðàâåäëèâî è äëÿ ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè. Íàïðèìåð íå äîëãî ãóãëÿ ÿ íàøåë îòå÷åñòâåííóþ ñòàòüþ â íàó÷íîì æóðíàëå, êîòîðàÿ î÷åíü ïðîçðà÷íî íàìåêàåò íà ðîëü õðîíè÷åñêîãî âîñïàëåíèÿ â ïàòîãåíåçå ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè: goo.gl/b1z0YI
Äàæå òàêàÿ äîâîëüíî ýêçîòè÷åñêàÿ øòóêà, êàê ðåòèíîïàòèÿ íåäîíîøåííûõ(goo.gl/baSolx ) â ñâî¸ì ïàòîãåíåçå, âèäèìî, èìååò òó æå ýíäîòåëèàëüíóþ äèñôóíêöèþ îáóñëîâëåííóþ, âèäèìî, àêòèâíûìè ôîðìàìè êèñëîðîäà, êîòîðàÿ ïðèâîäèò â êîíå÷íîì èòîãå ê ðåìîäåëèðîâàíèþ ñîñóäîâ ñåò÷àòêè è íåàäåêâàòíîé ïðîäóêöèè ýíäîòåëèàëüíîãî ôàêòîðà ðîñòà ñîñóäîâ, ÷òî çàïóñêàåò ïðîöåññ àíãèîãåíåçà. È ïðè íåáëàãîïðèÿòíîì èñõîäå ýòî âñ¸ ïðèâîäèò ê ïîòåðå çðåíèÿ. Òàêèì îáðàçîì, ýíäîòåëèàëüíàÿ äèñôóíêöèÿ, áóäó÷è ñâîåîáðàçíûì «ïåðåêðåñòêîì» ìåõàíèçìîâ ðàçâèòèÿ äîâîëüíî çíà÷èòåëüíîãî ÷èñëà ïàòîëîãè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé, ïðåäñòàâëÿåò èíòåðåñ íå òîëüêî äëÿ «ôóíäàìåíòàëüíîé», íî è äëÿ êëèíè÷åñêîé ìåäèöèíû. Âñåñòîðîííåå å¸ èçó÷åíèå ìîæåò ïðèâåñòè ê ïîÿâëåíèþ íîâûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è òåðàïåâòè÷åñêèõ ñòðàòåãèé â ëå÷åíèè çàáîëåâàíèé, êîòîðûå ñ÷èòàþòñÿ ëèáî òðóäíî èçëå÷èìûìè, ëèáî íåèçëå÷èìûìè âîâñå, êðîìå òîãî íå èñêëþ÷åíî è ïîÿâëåíèå íîâûõ, áîëåå ýôôåêòèâíûõ ñðåäñòâ ïðîôèëàêòèêè òàêèõ ïàòîëîãèé.
*- åù¸ ðàç ïîä÷åðêíó, ÷òî â íàó÷íîé ëèòåðàòóðå, ïî êðàéíåé ìåðå, ñîâðåìåííîé, ïîä «ïîâðåæäåíèåì ýíäîòåëèÿ» ïîäðàçóìåâàþòñÿ íàðóøåíèÿ ïðîòåêàíèÿ â í¸ì ðàçëè÷íûõ áèîõèìè÷åñêèõ ïðîöåññîâ, ò.å. ìîëåêóëÿðíàÿ ïàòîëîãèÿ, à íå òî, ÷òî ìû ìîæåì óâèäåòü, äîïóñòèì, â îïòè÷åñêèé èëè äàæå ýëåêòðîííûé ìèêðîñêîï. Òàê ÷òî «ïîâðåæäåííûé ýíäîòåëèé» – ìîðôîëîãè÷åñêè èíòàêòåí, íî ôóíêöèîíèðóåò íåïðàâèëüíî.
Èñïîëüçîâàííûå ìàòåðèàëû:
1.) «Îñíîâû ïàòîëîãèè çàáîëåâàíèé ïî Ðîááèíñó è Êîòðàíó»/ Êóìàð Â., Àááàñ À.Ê. è äð.; ïåð. ñ àíãë.; ïîä ðåä. À.Å.Êîãàí, Ð.À.Ñåðîâà è äð., â 3ò., òîì1 è 2. Ì.:Ëîãîñôåðà, 2016.
2.) «Ìîëåêóëÿðíûå ìåõàíèçìû â ïàòîëîãèè ÷åëîâåêà: Ðóêîâîäñòâî äëÿ âðà÷åé»/Ñ.Á.Áîëåâè÷, Â.À. Âîéíîâ. Ì.:ÎÎÎ «Èçäàòåëüñòâî «Ìåäèöèíñêîå èíôîðìàöèîííîå àãåíñòâî», 2012.
3.) «Ëåêöèè ïî êëèíè÷åñêîé ïàòîëîãèè»/Ðóêîâîäñòâî äëÿ âðà÷åé. Ì.:ÃÝÎÒÀÐ Ìåäèà, 2007.
Источник