Цитокины при инфаркте миокарде
2007/69/1.png "Цитокины при инфаркте миокарде")
Библиографическое описание:
Токмачев, Р. Е. Участие цитокинов в развитии сердечной недостаточности / Р. Е. Токмачев. — Текст : непосредственный // Молодой ученый. — 2015. — № 3 (83). — С. 296-298. — URL: https://moluch.ru/archive/83/15046/ (дата обращения: 22.11.2020).
Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной инвалидизации и смертности во всех развитых странах мира [1]. Хроническая сердечная недостаточность представляет собой исход многих сердечно-сосудистых заболеваний, таких, как артериальная гипертензия, приводящая к развитию диффузного фиброза сердца; инфаркт миокарда, который приводит к некрозу части миокарда [14], невосстанавливающегося за счет эндогенных репаративных процессов; воспалительные, аутоиммунные, генетические заболевания миокарда, пороки сердца [6]. Изменение архитектоники с дилатацией отделов сердца, изменение растяжимости миоцитов, приводящее к снижению подвижности стенок левого желудочка (ЛЖ), задержка натрия, воды, системная вазоконстрикция и ремоделирование сосудов, повышающее постнагрузку на ЛЖ, нейрогуморальная активация — звенья одной цепи, которая представляет собой известный замкнутый круг патогенеза ХСН [11].
Распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) среди населения Российской Федерации (РФ) велика (около 7 %) и продолжает увеличиваться на 1–2 человека в год на 1000 населения. Значительная часть больных ХСН (около 50 %) имеет нормальную или почти нормальную сократительную способность ЛЖ [2]. У больных ХСН риск внезапной смерти в пять раз выше, чем в остальной популяции, а пятилетняя выживаемость меньше 50 %, высоки затраты здравоохранения на госпитализацию данной категории больных [1,2]. За один год в РФ умирает около 612 тысяч больных с диагнозом ХСН.
Большую распространенность имеет нейрогуморальная концепция возникновения и прогрессирования сердечной недостаточности [4]. Вместе с тем, получены клинические факты, которые невозможно объяснить только повышенной активностью нейрогормонов, и количество таких фактов ежегодно увеличивается. Если главная причина ХСН — влияние избытка нейрогормонов, то использование иАПФ, блокирующих их действие, должно приводить к хорошему клиническому результату. На практике лечение иАПФ уменьшает риск смерти больных с ХСН в среднем на 23 % [8]. Эти данные продемонстрировали необходимость поиска других причин развития нарушения сердечной деятельности. Была разработана новая концепция прогрессирования ХСН, которая основана на представлении о системном воспалении и иммунной активации как предикторах неблагоприятного прогноза и высокого риска возникновения кардиоваскулярных нарушений [9,17].
Формирование дисфункции ЛЖ с прогрессированием из бессимптомной в выраженную ХСН происходит при участии не только таких нейрогуморальных систем, как ренин-ангиотензин-альдостероновая и симпато-адреналовая, но и с участием иммунной активации и системного воспаления [10]. Провоспалительные цитокины являются одними из основных компонентов данного процесса [8]. Наиболее важными признаны цитокины ФНО-α и ИЛ-6. [9]. Несомненна роль натрийуретических пептидов в патогенезе ХСН, из которых важное значение принадлежит мозговому натрийуретическому пептиду (МНУП) [6], а для практических целей целесообразно определение его N-концевого (терминального) фрагмента [6]. Стимуляторами секреции натрийуретических пептидов являются, в том числе, и цитокины [9]. Однако, остается неизученным вопрос о взаимном влиянии натрийуретических пептидов и провоспалительных цитокинов на разных этапах сердечно-сосудистых заболеваний, а также вклад различных факторов в их активацию. Является предметом дискуссий и величина плазменных уровней МНУП и цитокинов и оценка роли их сочетания, имеющих прогностическое значение у больных ХСН. Актуален и социально-экономический аспект проблемы. Определение наиболее рационального пути в диагностике и оптимизации лечения ХСН в настоящее время представляется особенно важным [2].
Получены новые сведения о возможностях контроля качества лечения ХСН по изменению уровня натрийуретических пептидов в процессе терапии, что является более объективным методом оценки, чем контроль за клиникой [4]. Однако данные об изменениях плазменного уровня провоспалительных цитокинов и МНУП под влиянием стандартной терапии ХСН и их прогностическом значении остаются противоречивы [6, 9, 11].
Можно предположить, что провоспалительные цитокины играют важную роль в прогрессировании СН, определяя интенсивность процессов патологического ремоделирования миокарда и сосудов посредством регулирования уровня апоптоза. Доказано, что ФНО-α способствует повышению генерации свободных радикалов и является причиной интенсификации и усугубления процессов апоптоза эндотелия сосудов и инактивации оксида азота в эндотелии [17].
Предполагается, что повышение системной продукции цитокинов при СН может быть обусловлено системной тканевой гипоксией, которая обусловливает возникновение системного воспаления [17]. Существует гипотеза, согласно которой причиной повышения концентрации циркулирующих цитокинов являются бактериальные эндотоксины, проникающие в организм через стенку кишечника. Показано также, что активация иммунной системы при СН может быть обусловлена хроническим повышением тонуса симпатической части вегетативной нервной системы. Ни одна из гипотез, однако, в полной мере не объясняет механизмы повышения в сыворотке уровня цитокинов при СН. Неясно также, первичным или вторичным является увеличение их продукции.
Возможно, что начальное повышение системной секреции цитокинов может быть связано непосредственно с патогенезом заболеваний, обусловливающих ХСН (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, миокардит). На последующих этапах течения ХСН включается один или несколько перечисленных механизмов [15]. Об этом косвенно свидетельствуют полученные в ряде исследований данные о разной степени активации как про-, так и противовоспалительных цитокинов у пациентов с ИБС при ХСН III ФК [16].
Основные причины повышения концентрации цитокинов при СН могут быть описаны следующим образом. Предполагается, что не только повышение уровня моноцитов в периферической крови, но и изменение их иммуногенных качеств могут способствовать повышению концентрации циркулирующих цитокинов [10, 13]. Цитокины могут способствовать формированию синдрома СН так же, как дисфункция ЛЖ приводит к повышению уровня цитокинов в плазме крови. Не исключено, что эта взаимная активация представляет собой две стороны одного и того же процесса [16]. Целью дальнейших исследований должно стать выявление первичного стимула этого явления.
В качестве возможной причины повышения концентрации цитокинов в плазме крови у больных с ХСН ишемической природы рассматривается воспаление в самих атеросклеротических бляшках, что может свидетельствовать об их нестабильности.
Однако, основная причина активации цитокиновых механизмов воспаления у больных с начальными проявлениями хронической сердечной недостаточности при отсутствии воспаления, как такового, остается не ясной [7].
Заключение
Таким образом, повреждение миокарда с последующим его ремоделированием, дилатацией полостей и ростом напряжения стенок сердца в сочетании с гипоксией периферических тканей приводит к активации всех основных источников цитокинов — кардиомиоцитов, скелетной мускулатуры и иммунокомпетентных клеток, поэтому данная проблема требует дальнейшего и более глубокого изучения [9, 13].
Литература:
1. Агеев Ф. Т. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации — данные ЭПОХА-ХСН // Сердечная недостаточность. — 2006. — № 7 (1). — С. 112–115.
2. Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т. Эпидемиологическое исследование сердечной недостаточности: состояние вопроса // Сердечная недостаточность. — 2002. — № 3. — С. 57–58.
3. Лапач С.II., Губенко А. В., Бабич П. П. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Ехсеl. — К.: «Морион», 2000. — 319 с.
4. Мареев В. Ю. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Сердечная недостаточность. — 2007. — № 8 (1). — С. 4–41.
5. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Общая ультразвуковая диагностика / под ред. В. В. Митькова. — М.: Видар-М, 2003. — 720 с.
6. Скворцов А. А., Мареев В. Ю., Беленков Ю. Н. Система натрийуретических пептидов. Патофизиологическое и клиническое значение при хронической сердечной недостаточности // Кардиология. — 2003. — № 8. — С. 83–93.
7. BlyszczukР.,Kania G., DieterleТ. Myeloid Differentiation Factor-88/Interleukin-1 Signaling Controls Cardiac Fibrosis and Heart Failure Progression in Inflammatory Dilated Cardiomyopathy // Circulation Research. — 2009. — Vol. 105. — P. 912–920.
8. Hedayat M. Proinflammatory cytokines in heart failure: double-edged swords // Heart Fail. Rev. — 2010. — Vol. 15, № 6. — P. 543–562.
9. Kalogeropoulos A. Health ABC Study Investigators. Inflammatory markers and incident heart failure risk in older adults: the Health ABC (Health, Aging, and Body Composition) study // J. Am. Coll. Cardiol. — 2010. — Vol. 55, № 19. — P. 2129–2137.
10. Kosar F. Relationship between cytokines and tumour markers in patients with chronic heart failure // Eur. J. Heart Fail. — 2008. — № 3. — P. 270–274.
11. Lloyd-Jones D. M. Narrative review: Assessment of C-reactive protein in risk prediction for cardiovascular disease // Ann. Intern. Med. — 2006.– № 145. — P. 35–42.
12. Smart N. A. Effect of exercise training on interleukin-6, tumour necrosis factor alpha and functional capacity in heart failure // Cardiol. Res. Pract. — 2011. — Vol. 2011, Article ID 532620. — 6 p. — URL: https://www.hindawi.com/journals/crp/2011/532620.
13. Wu C. K. Plasma levels of tumor necrosis factor-α and interleukin-6 are associated with diastolic heart failure through down regulation of sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase // Crit. CareMed. — 2011. — Vol. 39, № 5. — P. 984–992.
14. Huang M. Role of interleukin-6 in regulation of immune responses to remodeling after myocardial infarction. //Heart Fail Rev. 2014 Apr 23.
15. Rajendiran K. S. Elevated levels of serum sialic acid and high-sensitivity C-reactive protein: markers of systemic inflammation in patients with chronic heart failure// Br J Biomed Sci. 2014;71(1):29–32.
16. Moro-García MA, Echeverría A, Galán-Artímez MC, Suárez-García FM, Solano-Jaurrieta JJ, Avanzas-Fernández P, Díaz-Molina B, Lambert JL, López-Larrea C, Morís de la Tassa C, Alonso-Arias R.«Immunosenescence and inflammation characterize chronic heart failure patients with more advanced disease», Int J Cardiol. 2014 Jul 1;174(3):590–9.
17. Кравченко А. Я., Черняева Ю. М. Роль цитокинов в развитии и течении сердечной недостаточности // Клиническая медицина, — 2013,- № 10, — С. 11–16.
Основные термины (генерируются автоматически): системное воспаление, хроническая сердечная недостаточность, III, больной, иммунная активация, пептид, плазма крови, прогностическое значение, РФ.
Источник
Сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место в структуре смертности и инвалидизации населения Украины. Значительная часть летальных исходов обусловлена острым инфарктом миокарда (ОИМ) [1]. В последние годы общепризнанной становится точка зрения, что наиболее реальным фактором как инициации и прогрессирования атеросклероза, так и развития его острых клинических проявлений является воспаление, а дестабилизация атеросклеротической бляшки определяется высокой активностью в ней хронического воспалительного процесса [3].
Большой интерес представляет изучение специфических маркеров воспаления — цитокинов, которые могут быть прогностически более значимыми в определении процессов, связанных с дестабилизацией течения атеросклероза сосудов. Существует целый ряд цитокинов, действие которых связано с активацией воспаления в атеровоспалительной бляшке. Некоторые из них, например фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6, обладают провоспалительными свойствами, действие других, в частности ИЛ-10, связано с противовоспалительными реакциями [11, 12].
Целью работы явилось изучение соотношения провоспалительных (ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6) и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокинов у больных с ОИМ в зависимости от вида антитромботической терапии в ходе лечения.
Материалы и методы
Обследовано 56 больных, из них 32 мужчины и 24 женщины, в возрасте от 43 до 76 лет (средний возраст — 54,6 ± 3,8 года) с верифицированным диагнозом ОИМ с зубцом Q. Наличие ОИМ устанавливали согласно критериям Европейского общества кардиологов (2003) на основании клинических, электрокардиологических и энзимологических данных [13]. В зависимости от проводимой терапии больные были распределены на две группы: 1-я группа (n = 28) — пациенты, которым проводили тромболитическую терапию с применением стрептокиназы, и 2-я группа (n = 28) — без таковой. Отсутствие тромболитической терапии было обусловлено поздней госпитализацией больных (более 12 часов от момента появления ОИМ). Кроме тромболитической терапии всем больным назначались антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты, β-блокаторы (58,7 %), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (78 %), нитраты (92 %), антагонисты кальция (16,9 %), гиполипидемические препараты (64 %). В качестве группы контроля взяты больные со стабильным течением ИБС (n = 20).
Содержание ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-10 определяли с помощью иммуноферментного метода с использованием наборов соответствующих реагентов производства ProCon (Cанкт-Петербург, Россия) сразу после госпитализации больного в отделение реанимации и интенсивной терапии, а также на 7-е и на 21-е сутки заболевания. Полученные данные обрабатывались с использованием программы пакета статистического анализа Exсel 2000 и критерия Стьюдента.
Результаты и их обсуждение
Как показали результаты проведенного исследования, у больных с ОИМ с зубцом Q в первые сутки заболевания отмечается значительное повышение уровня провоспалительных цитокинов и снижение противовоспалительного цитокина при сравнении с таковыми показателями в контрольной группе (табл. 1). Наши данные согласуются с результатами других исследователей, отмечавших повышение уровня провоспалительных цитокинов в первые сутки заболевания [7, 9]. На 7-е сутки заболевания у больных 1-й группы отмечено значительное снижение уровня ФНО-α, его уровень практически достиг уровня контрольной группы, во 2-й группе он превышал уровень контрольной группы в 2,2 раза (p < 0,01).
Уровни провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-6 также достоверно больше снизились в 1-й группе в 1,5 и 1,4 раза против 0,9 и 0,5 раза (p < 0,05) соответственно. Уровень ИЛ-10 у пациентов 1-й группы на фоне тромболитической терапии на 7-е сутки был достоверно выше (p < 0,05), чем у больных 2-й группы.
На 21-е сутки заболевания отмечено снижение уровня ФНО-α у больных 2-й группы, но он превышал таковой у пациентов 1-й группы. У больных 1-й группы он практически не изменился по сравнению с показателями на 7-е сутки наблюдения. При лечении больных с использованием различных видов антитромболитической терапии на 21-е сутки сохранялись повышенные уровни провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-6, но в 1-й группе они превышали контроль в 3,1 и 2,5 раза, во 2-й группе — в 4,2 и 3,7 раза. Уровень ИЛ-10 значительно повысился у пациентов 1-й группы на 21-е сутки наблюдения и превышал таковой показатель во 2-й группе в 2,2 раза (p < 0,05).
Полученные нами результаты согласуются с данными литературы. Исследования показали, что в нестабильных атеросклеротических бляшках преобладают цитокины, имеющие провоспалительные свойства [6]. Так, высокий уровень цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-6 в плазме крови является достоверным и независимым предиктором развития ОИМ, а максимальное увеличение их концентраций связывают с летальным исходом [2]. Повышение уровня ФНО-α у больных с ОИМ достоверно коррелирует с его осложненным течением или наличием выраженной сердечной недостаточностью (3-го, 4-го класса по Killip) [4, 5]. Кроме того, провоспалительные цитокины стимулируют продукцию кардиомиоцитами межклеточных молекул адгезии, к которым осуществляется адгезия нейтрофильных гранулоцитов. Активированные нейтрофильные гранулоциты усиливают экспрессию интегрина Мас-1 на своей мембране, который присоединяет растворимый фибриноген и фактор свертывания X, таким образом давая импульс к тромбообразованию [10].
Одним из наиболее важных регуляторных цитокинов является ИЛ-10, при участии которого тормозится ремоделирование тканей стенки сосудов при атеросклерозе, ингибируется синтез провоспалительных цитокинов и уменьшается синтез фибриногена гепатоцитами, что позволяет отнести его к цитокинам, обладающим противовоспалительным действием [8]. В литературе имеется мало данных, описывающих уровень ИЛ-10 у больных с ОИМ.
Таким образом, подобная взаимосвязь процессов воспаления и тромбообразования позволяет объяснить механизм, в соответствии с которым антитромботическая терапия оказывает также и противовоспалительный эффект у больных с ОИМ. В нашем исследовании отмечено снижение уровней провоспалительных цитокинов и повышение концентрации противовоспалительного цитокина у больных 1-й группы, которым проводилась тромболитическая терапия, что является свидетельством быстрого уменьшения воспалительного компонента.
Выводы
1. У больных с ОИМ отмечено повышение активности системного воспаления, что отражается в повышении уровней маркеров воспаления провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6 и снижении противовоспалительного цитокина ИЛ-10.
2. Быстрое снижение содержания концентраций ФНО-α, ИЛ-1α и ИЛ-6 и повышение ИЛ-10 свидетельствует об эффективности тромболизиса, что проявляется в подавлении системного воспаления.
3. Определение концентраций про- и противовоспалительных цитокинов у больных с ОКС может быть использовано в качестве дополнительного диагностического критерия, который будет способствовать более точной оценке эффективности тромболитической и антитромботической терапии.
Список литературы
1. Коваленко В.М. Стан здоров’я народу України у зв’язку із хворобами системи кровообігу та можливі шляхи його покращення. Аналітично-статистичний посібник. — К.: Віпол, 2004. — 124 с.
2. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α при ишемической болезни // Кардиология. — 2003. — № 8. — С. 68-71.
3. Талаева Т.В., Амосова Е.Н., Братусь В.В. Механизмы инициации острого коронарного синдрома: роль модифицированных липопротеинов как аутоантигенного фактора // Укр. кардіол. журнал. — 2006. — № 5. — С. 18-24.
4. Чазов Е.И. К вопросу об атеротромботической болезни // Кардиология. — 2001. — № 4. — С. 4-7.
5. Arbustim E., Grasso M., Diegoli M. Coronary atherosclerotic plaques with and without thrombus in ischemic heart syndromes: a morphologic, immunogistochemical, and biochemical study // Amer. J. Cardiology. — 1999. — Vol. 68, № 7. — P. 36-50.
6. FRISC Study group. Low molecular weight heparin during Instability in Coronary Artery Disease. Fragmin during instability in coronary artery disease // Lancet. — 1996. — Vol. 347. — P. 561-568.
7. Frostegard J., Ulfgaen A.K., Nyberg P. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaque: dominance of pro-inflammatory (Th 1) and macrophage- stimulating cytokines // Atherosclerosis. — 1999. — Vol. 145, № 1. — P. 33-34.
8. Mallat Z., Besnard S., Duniez M. Protective role of IL-10 in atherosclerosis // Circ. Res. — 1999. — Vol. 85. — P. e17-e24.
9. Neumann F.Z., Marx N., Gawas M. Induction of cytokine expression in leukocytes by binding of thrombin-stimulated platelets // Circulation. — 1997. — Vol. 95, № 10. — P. 2387-2394.
10. Peter K., Schwarz M., Condradt C. Heparin inhibits ligand binding to the leukocyte integrin Mac-1 (CD11b/CD18) // Circulation. — 1999. — Vol. 100, № 14. — P. 1533-1539.
11. Zarma J., Laan C.A., Alam S. Increased platelet binding to circulating monocytes in acute coronary syndrome // Circulation. — 2002. — Vol. 105, № 18. — P. 2166-2171.
12. Sun M., Oparsky M.A., Steward D.Z. Temporal response and localization of integrins b 1 and b 3 in the heart after myocardial infarction // Circulation. — 2003. — Vol. 107, № 7. — P. 1046-1052.
13. Van de Werff, Ardissiono D., Betrin A. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation // Eur. Heart J. — 2003. — Vol. 24. — P. 28-66.
Источник