Что такое доминантный инфаркт
[читать] (или скачать)
статью в формате PDF
прежняя версия поста
CADASIL-синдром (CADASILs) – это «церебральная (С) аутосомно-доминантная (AD) артериопатия (A) с субкортикальными инфарктами (SI) и лейкоэнцефалопатией (L)», характеризующаяся повторными ишемическими инсультами подкорковой локализации, мигренью с аурой, субкортикальной деменцией, а также аффективными нарушениями в виде депрессии и тревожности. Как следует из определения – CADASILs является наследственным заболеванием, приводящим к развитию сосудистой (дисциркуляторной) энцефалопатии, которое в настоящее время пока редко диагностируется. Частота CADASIL составляет 2% случаев лакунарных инфарктов с лейкоареозом у пациентов моложе 65 лет и 11% аналогичных случаев у пациентов моложе 50 лет. Считается, что распространенность заболевания составляет около 2 : 100 000 населения. Оба пола болеют с одинаковой частотой.
Генетические исследования установили, что причиной CADASIL является повреждениями гена NOTCH3. Ген расположен на 19-й хромосоме в локусе 19р13 и содержит 33 экзона. На сегодняшний день описано более 200 мутаций NOTCH3, большинство из которых захватывает экзоны 2 – 23. В основе патогенеза CADASILs лежит поражение артериол диаметром 100 – 400 мкм. Известно, что ген NOTCH3 играет роль регулятора дифференцировки и созревания гладкомышечных клеток стенки мелких артерий головного мозга, мышц, кожи и внутренних органов. Указанная мутация приводит к дегенерации и утолщению гладкомышечной оболочки сосудистой стенки (в клетках гладкой мускулатуры мелких сосудов формируются специфические гранулярные осмиофильные отложения), что вызывает нарушение регуляции просвета сосуда (повышение или снижение тонуса сосудов) и как результат – появление мигренозных (или мигренозоподобных) приступов и развитие хронической ишемии (в основном в области подкорковых структур и белого вещества полушарий головного мозга) на фоне прогрессирующей окклюзией мелких (как было указано выше – 100 – 400 мкм) перфорирующих сосудов белого вещества головного мозга.
Клинически CADASILs проявляется обычно на 3-м – 7-м десятилетии жизни (обычно в 30 – 40 лет)повторными ишемическими инсультами или транзиторными ишемическими атаками (ТИА). Инсульты носят лакунарный характер и возникают обычно в отсутствие артериальной гипертензии (АГ) и иных сосудистых факторов риска. Нередкими предвестниками лакунарных инсультов и наиболее ранними клиническими симптомами болезни являются мигренозные приступы (мигрень с аурой). Спустя несколько лет течение болезни (CADASIL) может меняться: на смену острым сосудистым эпизодам приходят постепенно прогрессирующая деменция подкоркового типа, нарастающий псевдобульбарный синдром и мозжечковый синдром, а также аффективные расстройства (чаще по типу депрессии, либо биполярных расстройств). В редких случаях деменция может быть единственным проявлением CADASILs. Атипичным фенотипом CADASILs может быть экстрапирамидный синдром, а точнее – различные формы паркинсонизма (рекомендовано включение CADASILs в алгоритм дифференциально-диагностического поиска при обследовании пациентов с экстрапирамидным синдромом неясного генеза).
Обратите внимание! Несмотря на то, что CADASILs характеризуется чрезвычайно широким спектром клинических проявлений пациентам с этим заболеванием свойственен ряд специфических характеристик, которые помогают в постановке диагноза. Это, [1] во-первых, аутосомно-доминантный тип наследования и отягощенный семейный анамнез по ОНМК, мигренозным головным болям и деменции, а [2] во-вторых, наличие среди всех наблюдаемых весьма характерных МРТ-изменений – симметричного поражения полюсов височных долей и наружных капсул.
Весьма характерными ранними признаками CADASILs являются изменения головного мозга, которые обнаруживаются при рентгеновской компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной (МРТ) томографии головного мозга: определяется комбинация небольших лакунарных инфарктов в белом веществе больших полушарий, базальных ганглиях, таламусе и мосту с диффузными изменениями белого вещества по типу лейкоареоза. Специфичным МРТ-признаком CADASILs считается (как было указано выше) вовлечение переднего полюса височной доли. Большое значение придается также нарастающей по мере прогрессирования болезни атрофии головного мозга: ежегодно его объем при CADASILs уменьшается вдвое быстрее, чем у здоровых лиц соответствующего возраста. Изменения в белом веществе головного мозга у носителей мутации могут иметь место уже на 2-м десятилетии жизни при полном отсутствии каких-либо клинических проявлений болезни, поэтому нейро-визуализационные исследования считаются важнейшим элементом диагностического алгоритма при обследовании семей, отягощенных CADASILs.
Обратите внимание! Наиболее простым и доступным методом прижизненной диагностики CADASILs является биопсия кожи. При электронной микроскопии обнаруживают специфические гранулярные осмиофильные включения среди дегенерировавших гладкомышечных клеток стенки артериол дермы. Наличие гранулярных включений отличает данное заболевание от васкулопатии при артериальной гипертензии и болезни Бинсвангера. Идентификация мутации гена NOTCH3 возможна при прямом ДНК тестировании у лиц с подозрением на CADASILs.
Согласно предложенным диагностическим критериям диагностика CADASIL-синдрома включает анализ семейного анамнеза (хотя также описаны и случаи мутаций de novo) с последующим проведением генетического исследования, электронной микроскопии или иммуногистохимического исследования биоптатов кожи или мышечной ткани, МРТ головного мозга.
1. критерии достоверного CADASIL-синдрома | 1.1. наличие критериев вероятного CADASIL-синдрома (см. п.2.); |
| 2. критерии диагностики вероятного CADASIL-синдрома | 2.1. возраст в дебюте заболевания моложе 50 лет; |
| 3. критерии диагностики возможного CADASIL-синдрома | 3.1. возраст в дебюте заболевания старше 50 лет; |
Лечение больных CADASIL-синдромом в настоящее время не разработано. Рекомендуют постоянный прием аспирина в малых дозах или других антиагрегантов и статинов, регулирующих функцию эндотелия. Для улучшения микроциркуляции в головном мозге может быть использован пентоксифиллин. Прием антикоагулянтов противопоказан из-за возможного развития геморрагического инсульта. Лечение мигрени при CADASIL-синдроме проводится по общепринятым схемам. В случаях развития эмоциональных расстройств назначаются седативные препараты, антидепрессанты. Эффективность лечения когнитивных расстройств не известна. Продолжительность заболевания различна (в среднем 15 лет), смерть наступает в 55 – 60 лет .Литература по теме «CADASIL-синдром»:
статья «Атипичные клинические случаи церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ)» А.А. Мороз, Н.Ю. Абрамычева, Е.О. Иванова, Р.Н. Коновалов, С.Л. Тимербаева, С.Н. Иллариошкин; ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №1, 2017) [читать];
статья «Клиническое наблюдение пациента из Чувашии с вероятной церебральной аутосомно-доминантной артериопатией с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ)» Мокина Т.В., Зверева А.В., Павлов Ю.И., Сумкин Н.К., Карпова Т.В.; БУ «Больница скорой медицинской помощи», Чебоксары, Чувашия; БУ «Республиканская клиническая больница», Чебоксары, Чувашия; Кафедра психиатрии, медицинской психологии и неврологии ГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова» Минздрава России, Чебоксары, Чувашия (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №1, 2017) [читать];
лекция «Церебральной аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL): обзор литературы» Макаров Н.С., Муравлева Э.А., Спиридонова С.В., Дружинина О.А., Зуев В.В.; ГБОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава РФ, Саратов (Неврологический журнал, №6, 2014) [читать];
статья «ЦАДАСИЛ-синдром: проблемы дифференциальной диагностики» Кушнир Г.М., Иошина Н.Н., Новиков Н.Ю., Самохвалова В.В., Коробова А.А., Кузина О.С.; ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского», г. Симферополь; 7-я городская клиническая больница, г. Симферополь, АР Крым (Международный неврологический журнал, №5, 2012) [читать];
статья «Случай диагностики семейной церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ-синдром), по данным магнитно-резонансной томографии» В.В.Дьяченко, А.А.Мельников, Е.В.Фрайтер; Диагностический центр «МРТ 24», Москва (журнал «Трудный пациент» №5-6, 2015) [читать];
статья «Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ): первое описание российской семьи с идентифицированной мутацией в гене Notch3» С.Н. Иллариошкин, П.А. Сломинский, М.И. Шадрина, М.В. Партола, Д.В. Кандыба, Н.М. Жулев; Научный центр неврологии РАМН, Москва; Институт молекулярной генетики РАН, Москва; Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №2, 2008) [читать];
статья «Гипергомоцистеинемия и CADASIL-синдром» М.М. Ермакова, Г.А. Прокопьева, Е.С. Деомидов; Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары; Республиканская клиническая больница, Россия, Чебоксары (журнал «Acta medica Eurasica.» №3, 2016) [читать];
статья «Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL-синдром)» Ю.В. Мозолевский, Т.А. Янакаева, Е.А. Мельникова, Е.В. Шашкова, В.В. Делекторская, Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (Международный неврологический журнал, №4, 2005) [читать];
статья «Особенности диагностики CADASIL-синдрома у детей» М.А. Москаленко, С.К. Евтушенко, Е.П. Шестова, Ю.М. Перепечаенко, Л.М. Прохорова, Донецкий государственный медицинский университет, Областная детская клиническая больница, г. Донецк, Украина (Международный неврологический журнал, №4, 2005) [читать]
читайте также пост: Болезнь мелких сосудов (на laesus-de-liro.livejournal.com) [читать] и лекцию «Церебральная болезнь мелких сосудов: классификация, клинические проявления, диагностика и особенности лечения» Кулеш А.А., Дробаха В.Е., Шестаков В.В.; ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» МЗ РФ, Пермь (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» 2019, Прил. 3) [читать]
Источник
В одном из наших центров МРТ-диагностики в г.Омске было проведено обследование пациента с редко встречающейся сосудистой патологией головного мозга.
Анамнез: мужчина, 43 года, жалобы на головные боли. Направляющий доктор отмечал в направлении транзиторные ишемические атаки и микроинсульты у данного пациента с 40-летнего возраста.
При проведении МРТ головного мозга доктором Дьяченко В.В. (г. Омск) были выявлены и верно интерпретированы следующие изменения: множественные очаги и фокусы патологически измененного МР-сигнала супратенториальной локализации (в лобных, теменных и височных долях, а также в области базальных ядер); очаги кистозно-глиозных изменений в области базальных ядер с обеих сторон; линейной формы участок повышенного МР-сигнала в проекции левого кортико-спинального тракта (область базальных ядер, левая ножка мозга и левые отделы моста).
На скайп-конференции необходимо было перейти от описательной картины к наиболее точной трактовке патологии. Среди различных нозологий, дающих сходную картину, были выделены:
• сосудистая патология (синдром хронической ишемии)
• демиелинизирующий процесс (рассеянный склероз и острый рассеянный энцефаломиелит
• нейроинфекционный процесс
• ЦАДАСИЛ (Сadasil) – наследственное заболевание мелких сосудов, поражение которых вызывает множественные подкорковые инфаркты, определенной локализации поражения.
Из выстроенного дифференциального ряда наши врачи исключили заболевания демиелинизирующего характера и нейроинфекцию. Окончательная диагностика выявила МР-признаки, характерные именно для ЦАДАСИЛ, а именно: относительно молодой возраст пациента, локализация изменений в полюсах височной, передних отделах лобных долей, поражение внутренней капсулы, перивентрикулярного белого вещества и лейкоэнцефалопатии, характерные данные анамнеза.
При подозрении на ЦАДАСИЛ нужно также провести исследование с внутривенным контрастированием и МР-артериографию головного мозга. Но пациент отказался пройти данные исследования.
При уточнении анамнеза выяснили, что сестра пациента, которая старше его на несколько лет, имеет похожие жалобы и клинические проявления.
В дальнейшем в нашем центре в г.Омске ей было выполнено МРТ головного мозга, и выявленные изменения оказались практически идентичными. Жалобы на выраженные головные боли мигренозного характера были и у 20-летнего племянника нашего пациента, исследование головного мозга ему не проводилось. И один из родителей страдал похожими болями, имел сходную клиническую картину и умер в возрасте 60 лет.
МРТ – диагностика дала возможность с высокой достоверностью предположить наследственный характер патологии – ЦАДАСИЛ даже без внутривенного контрастирования. Другие методы медицинской визуализации (рентгенография, РКТ, УЗДГ) в данном случае неинформативны и не могут дать окончательный ответ о причинах изменений.
Для окончательного подтверждения/ верификации диагноза необходима консультация невролога, врача-генетика с целью подтверждения наследственной генетической аномалии; проведение биопсии кожи/мышцы.
Интересно, что с помощью МРТ головного мозга и уточнения анамнестических данных нам удалось выявить редкую наследственную патологию – ЦАДАСИЛ, зарегистрированных семейных случаев которой по всему миру всего несколько сотен.
Информационные данные: Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) характеризуется повторными ишемическими инсультами подкорковой локализации, мигренью с аурой, субкортикальной деменцией, аффективными нарушениями в виде депрессии и тревожности.
Проведенные в 1993-1996 гг. E. Tournier-Lasserve и соавт. генетические исследования установили, что причиной CADASIL является мутация в гене Notch3 на 19-й хромосоме. Таким образом, была доказана генетическая гомогенность заболевания, что способствовало его дальнейшему интенсивному изучению. Если к 1997 г. было выявлено приблизительно 120 семей с данным генетическим дефектом, то уже к 2001 г. в мире обнаружено около 400 подобных семей.
Лечение больных CADASIL в настоящее время не разработано. Рекомендуют постоянный прием аспирина в малых дозах или других антиагрегантов и статинов, регулирующих функцию эндотелия. Прием антикоагулянтов противопоказан из-за возможного развития геморрагического инсульта. Лечение мигрени при CADASIL проводится по общепринятым схемам.
В случаях с эмоциональными расстройствами назначаются седативные препараты, антидепрессанты. Эффективность лечения когнитивных расстройств не известна. Продолжительность заболевания различна (в среднем 15 лет), смерть наступает в 55-60 лет.
Источник
[42-077]
Генодиагностика синдрома аутосомно-доминантной артериопатии ЦАДАСИЛ/CADASIL (ген NOTCH3)
5335 руб.
Различные мутации в гене Notch3 являются причиной развития синдрома аутосомно-доминантной артериопатии ЦАДАСИЛ/CADASIL, при котором поражаются все мелкие мозговые артерии. Для данной патологии характерны подкорковые инсульты и лейкоэнцефалопатия (повреждение белого вещества мозга).
Название гена
Ген NOTCH3.
Локализация гена на хромосоме
Локус 19q12.
Метод исследования
Полимеразная цепная реакция (ПЦР).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь.
Общая информация об исследовании
Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) является наиболее распространенной формой наследственного поражения сосудов мозга. Патология впервые описана более 30 лет назад в шведской семье.
CADASIL вызвана мутацией в гене NOTCH3 на хромосоме 19q12. Ген состоит из 33 экзонов, включая 23 экзона (от 2 до 24), которые кодируют EGF-подобные домены (впервые идентифицированные в эпидермальном факторе роста) с шестью остатками цистеина. На сегодняшний день все аномалии (их более 170), ответственные за болезнь, расположены в этих экзонах. Мутации очень стереотипны, и все они приводят к добавлению или потере одного цистеина в одном из эпидермальных факторов роста. Известно, что ген NOTCH3 регулирует внутриутробную дифференцировку и созревание гладкомышечных клеток стенок мелких артерий головного мозга, мышц, кожи и внутренних органов. Он участвует в поддержании нормального функционирования сосудов и продолжительности жизни их гладкомышечных клеток.
Мутация в гене NOTCH3 приводит к синтезу аномального белка и неполноценному функционированию NOTCH3-рецепторов. В результате в клетках гладкой мускулатуры мелких сосудов откладываются специфические гранулярные осмиофильные отложения (их можно увидеть с помощью электронного микроскопа) и происходит дегенерация и утолщение их гладкомышечной оболочки стенки. Просвет таких сосудов не может полноценно регулироваться (повышение или снижение тонуса). Из-за этого появляются мигренозные (или мигренозоподобные) приступы и развивается хроническая ишемия (в основном в области подкорковых структур и белого вещества полушарий головного мозга) на фоне развивающейся окклюзии мелких перфорирующих сосудов. Неизвестно, как именно мутации в гене Notch3 приводят к накоплению специфических гранулярных осмиофильных отложений и дегенерации клеток, но точно установлена важная роль, которую играет данный ген в развитии патологии мелких артерий.
CADASIL является аутосомно-доминантным заболеванием, что означает, что одна ненормальная копия гена NOTCH3 переопределяет другую “хорошую” копию, запуская болезнь. Если ребенок получает мутировавший ген, то у него 100 % развивается CADASIL. Но также известны случаи спорадического развития CADASIL без “семейного анамнеза”.
Средний возраст смерти пациентов с CADASIL составляет 61 год после средней продолжительности заболевания около 23 лет. Мужчины умирают раньше, чем женщины. Дебютирует заболевание чаще всего на третьем десятилетии жизни, а первый инсульт возникает в возрасте 45-50 лет.
У 30-40% пациентов заболевание первоначально проявляется мигренью с аурой и/или различными расстройствами настроения. Для следующих нескольких десятилетий характерны повторные инсульты и постепенно нарастающая деменция.
Наиболее распространенными симптомами CADASIL являются:
- мигрень с аурой: мигрень – сосудистая головная боль, вызванная изменениями тонуса артерий в головном мозге. головная боль, как правило, мучительная в одной (редко в обеих) половине головы;
- расстройства настроения (чаще всего депрессия);
- транзиторные ишемические атаки (ТИА): кратковременное прекращение кровоснабжения в каком-то участке мозга, вызывающее неврологические симптомы, сходные с симптомами инсульта, но исчезающие не более чем через 24 часа после появления; встречаются у 70-84% пациентов;
- прогрессивные когнитивные расстройства, вплоть до развития деменции; сначала нарушаются исполнительные функции (например, планирование, прогнозирование, самоконтроль), чаще это связано с нарушениями внимания и концентрации; этот ранний симптом может быть почти незаметным в течение многих лет;
- неврологические последствия перенесенных инсультов, например гемипарез (паралич одной стороны тела), нарушение походки, расстройства зрения, речи; эпилептические припадки встречаются в 10% случаев.
Клинические проявления не являются постоянными из-за значительной их изменчивости в ходе развития заболевания, иногда различия в проявлениях встречаются даже между несколькими членами одного и того же семейства (т.е. с одинаковым генетическим наследованием). В некоторых случаях первые признаки заболевания могут не появляться до 70 лет, и наоборот, есть данные о случаях возникновения первых симптомов уже в возрасте 8 лет.
В настоящее время генетическое тестирование методом ПЦР мутаций в гене NOTCH3 на хромосоме 19 является золотым стандартом для диагностики CADASIL.
Для чего используется исследование?
- Для подтверждения диагноза у лиц, имеющих клинические проявления CADASIL;
- для поиска мутаций в гене NOTCH3 у близких родственников и детей пациента с CADASIL даже при отсутствии у них явной клиники.
Когда назначается исследование?
- При наличии клинических симптомов, позволяющих заподозрить CADASIL (например, рецидивирующие ТИА, особенно в совокупности с мигренью и когнитивными расстройствами необъяснимого происхождения);
- при наличии признаков поражения белого вещества мозга по данным магнитно-резонансной томографии;
- при отсутствии симптомов, но при наличии подтвержденного CADASIL у других членов семьи или данных, позволяющих заподозрить его (например, церебральные сосудистые катастрофы или постепенное начало деменции с двигательными нарушениями, рассеянный склероз с неясной клиникой);
- при планировании беременности в случае отягощенной наследственности.
Что означают результаты?
Референсные значения: мутаций в экзонах 2-6 и 11 гена NOTCH3 не обнаружено.
Наличие мутации в гене NOTCH3 подтверждает CADASIL.
Кто назначает исследование?
Генетик, невролог, акушер-гинеколог.
Источник