Бсжк при инфаркте миокарда

Острые формы ишемической болезни сердца остаются главной причиной инвалидности и смертности населения Российской Федерации. В этой связи особую актуальность для практической медицины приобретают вопросы ранней диагностики и лечения больных с подозрением на острый инфаркт миокарда (ОИМ). Диагностика ОИМ может представлять трудности. По данным ряда исследований [1—3], почти 5% всех ОИМ не вызывают никаких изменений на ЭКГ, а согласно данным Фрамингемского исследования, около 25% ОИМ протекают бессимптомно. Существенную помощь в диагностике в таких случаях оказывает определение в крови биохимических маркеров некроза миокарда.

На протяжении последних лет в клинике широко применяются зарекомендовавшие себя кардиомаркеры — миоглобин, тропонины Т и I, миокардиальная изоформа креатинфосфокиназы (МВ-КФК) [4]. Однако практическое применение этих кардиомаркеров в ранней диагностике ОИМ имеет ряд существенных недостатков. Поэтому потребность в идеальном маркере некроза миокарда, который был бы высокочувствителен и информативен на ранних стадиях ОИМ, по-прежнему остается высокой.

В последние годы внимание исследователей обращено к новому кардиомаркеру — сердечному белку, связывающему жирные кислоты, уровень которого повышается до диагностических значений уже в первые 2 ч развития ОИМ.

Белок, связывающий жирные кислоты (БСЖК), — низкомолекулярный белок (14—15 кДа), состоящий из 126—137 аминокислот. Существует 9 различных типов БСЖК (печеночный, тонкокишечный, миокардиальный, мышечный, адипоцитарный, эпидермальный, толстокишечный, тестикулярный, мозговой), имеющих одинаковый период полувыведения (2—3 дня) и различающихся лишь по тропности их к различным тканям [5]. Основная биологическая функция БСЖК заключается в связывании и обеспечении интрацеллюлярного транспорта гидрофобных длинноцепочечных жирных кислот через клеточную мембрану внутрь клетки к митохондриям [5]. Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК), впервые был получен J. Glatz и соавт. [6] в 1988 г. из поврежденного миокарда, после чего был проведен ряд исследований, предложивших применение сБСЖК в качестве маркера некроза миокарда. Участвуя в связывании и транспортировке жирных кислот, сБСЖК выполняет важную функцию защиты кардиомиоцитов от повреждающего действия высоких концентраций данных кислот, что особенно важно при ишемии миокарда [7]. При ишемии миокарда окисление свободных жирных кислот (СЖК) в митохондриях снижается, активируется гликолиз, возрастает уровень СЖК в цитозоле клеток. Избыточное содержание СЖК приводит к изменениям фосфолипидной структуры мембран кардиомиоцитов, нарушению их проницаемости для ионов и других веществ, что проявляется снижением сократимости миокарда, аритмиями, внезапной смертью. Максимальное количество сБСЖК находится в миокарде — 0,5 мг/г ткани. Однако специфичность сБСЖК не абсолютна, изоформы сБСЖК содержатся не только в кардиомиоцитах, но и в клетках скелетных мышц (10—30%), дистальных канальцев нефрона, мозга, молочных желез и плаценты, в аорте, но в значительно меньших концентрациях по сравнению с миокардом [8—10]. Согласно данным Т. Borhers и соавт. [11,12], наибольшее количество сБСЖК сосредоточено в цитоплазме. Так как сБСЖК в основном свободно расположен в цитоплазме клеток, в случае повреждения клеточной мембраны кардиомиоцита он быстро попадает в кровоток, чем объясняется его более раннее появление в сыворотке крови больных инфарктом миокарда (примерно через 2—3 ч после начала болей). Это позволяет рассматривать сБСЖК в качестве раннего маркера некроза миокарда.

Концентрация сБСЖК в плазме здоровых людей сравнительно низкая (2—6 мг/л), в то время как в цитоплазме его уровень в 2·105 раз выше, чем в плазме [11]. Выявление данного белка в плазме практически здоровых людей (<5 мг/л), вероятнее всего, связано с повреждением клеток скелетной мускулатуры.

Такие параметры, как возраст, пол оказывают значительное влияние на уровень сБСЖК [13]. Было выявлено, что в крови у женщин уровень сБСЖК статистически значимо ниже, чем у мужчин (0,7 мкг/л против 1,2 мкг/л; p<0,005); по-видимому, это обусловлено различиями в мышечной массе. При этом уровень сБСЖК может повышаться в крови при интенсивных физических тренировках, занятиях спортом, что связано с повреждением клеток скелетных мышц. Ввиду того, что сБСЖК выводится преимущественно через почки, а функция почек с увеличением возраста ухудшается, концентрация сБСЖК в плазме может увеличиваться с возрастом.

сБСЖК очень схож с миоглобином по своей молекулярной массе, преимущественной локализации в миокарде и скелетных мышцах, а также кинетике высвобождения при повреждении данных тканей. Достоинством сБСЖК является его более высокая кардиоспецифичность по отношению к миокарду. Для сравнения, концентрация сБСЖК в миокарде в 10 раз выше, чем в скелетных мышцах, в то время как содержание миоглобина в миокарде в 2 раза меньше, чем в скелетной мускулатуре [13]. Несмотря на то что уровень сБСЖК в миокарде меньше, чем миоглобина (0,5 мг/л против 2,5 мг/г), минимальная определяемая концентрация сБСЖК в 15 раз ниже, чем миоглобина (2 мкг/л против 32 мкг/л). Этим обусловлена большая чувствительность сБСЖК по сравнению с миоглобином при выявлении некроза миокарда.

Диагностическое значение сБСЖК у больных инфарктом миокарда и его сравнение с традиционными маркерами некроза миокарда

Обязательными критериями диагноза ОИМ являются клинические симптомы, характерные изменения ЭКГ и транзиторное повышение уровня биохимических маркеров некроза миокарда. Ряд маркеров некроза миокарда, ранее широко применявшихся для диагностики инфаркта миокарда, — креатинфосфокиназа, изоформы лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансфераза — в настоящее время применять не рекомендуют из-за их низкой специфичности. В последние годы для диагностики ОИМ используют МВ-КФК, тропонин I и Т, миоглобин.

После публикации результатов крупных исследований, продемонстрировавших высокое диагностическое и прогностическое значение тропонина у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), данный маркер стали считать «золотым стандартом» диагностики ОИМ и выявления лиц с неблагоприятным прогнозом. Однако тропонины обладают рядом недостатков, к которым относят позднее повышение — через 4—6 ч от начала клинической симптоматики ОИМ и длительность повышения (до 14 дней), в связи с чем его определение в первые часы инфаркта и при рецидиве инфаркта неинформативно.

Широко определяемая МВ-КФК появляется в крови раньше, чем тропонин, — через 3—4 ч от начала симптомов и сохраняется на протяжении 48—72 ч. Однако по специфичности в диагностике ОИМ активность МВ-КФК существенно уступает уровню тропонина.

Миоглобин считается самым ранним среди известных маркеров некроза. Содержание его в крови повышается в пределах 2 ч от начала ОИМ и возвращается к исходным значениям в течение 24 ч. Однако его специфичность в отношении некроза миокарда является самой низкой среди других используемых в настоящее время биохимических кардиомаркеров.

В 2011 г. в Европейских рекомендациях для пациентов с ОКС без подъема сегмента ST впервые предложено использовать высокочувствительные тропонины, которые превосходят традиционные тесты на тропонин по чувствительности и способны улучшить диагностику ОИМ в первые 2—6 ч от начала симптоматики [14]. В настоящее время их диагностические возможности продолжают изучаться. Кроме того, в этих рекомендациях упомянут такой маркер, как сБСЖК, применение которого также позволяет раннюю диагностику ОИМ. Однако в настоящее время он не рекомендован к применению в широкой клинической практике. Необходимы дальнейшие исследования по изучению этого белка и его диагностических возможностей.

сБСЖК относится к числу маркеров, находящихся на стадии клинического изучения и пока не рекомендованных для широкого применения в клинической практике. Уровень сБСЖК диагностически значимо повышается в крови через 1—3 ч после повреждения миокарда и развития клинических симптомов ОИМ, достигает максимальных значений через 6—8 ч и возвращается к норме через 12—24 ч [15, 16]. Концентрация этого маркера в крови увеличивается пропорционально обширности и глубине зоны инфаркта и достигает уровня более 200—300 нг/мл при верхней границе нормы 15 нг/мл. сБСЖК при ОИМ появляется также в моче, поэтому концентрация этого маркера и в плазме, и в моче коррелирует с тяжестью повреждения миокарда и размерами инфаркта [11, 15].

Взаимосвязь повышения уровня сБСЖК и некроза миокарда была продемонстрирована в многочисленных экспериментальных исследованиях [17—19] на животных. Большой интерес и практическое значение имеют клинические исследования по изучению уровней сБСЖК у больных, поступающих в стационар с подозрением на ОИМ. Большинство исследователей сообщают о высокой чувствительности сБСЖК в отношении развития ИМ у пациентов, поступивших в клинику в первые 6 ч с момента начала боли [20—25]. Наибольший интерес представляет частота диагностического повышения уровня сБСЖК у рано поступающих больных, поскольку именно у них ожидается максимальная польза применения диагностикумов для определения сБСЖК. При схожей с миоглобином кинетикой и чувствительностью высокая специфичность сБСЖК, связанная с высоким содержанием сБСЖК в миокарде, расширяет диагностические возможности этого кардиомаркера. Опубликованы результаты нескольких исследований, демонстрирующие преимущества определения содержания сБСЖК перед определением миоглобина [22, 26]. Так, в исследовании J. Glatz и соавт. [27] у 83 пациентов с подтвержденным в дальнейшем ОИМ при поступлении в стационар (в пределах 6 ч от начала заболевания) определялось содержание сБСЖК и миоглобина в крови. Чувствительность сБСЖК в диагностике некроза миокарда оказалась выше, чем миоглобина (78 и 53% соответственно; p=0,05). Аналогичные данные о преимуществах определения сБСЖК по сравнению с миоглобином в диагностике ОИМ в первые часы заболевания представлены в работах других авторов [22, 26].

В проспективном исследовании, проведенном C. McCann и соавт. [28], показано, что у больных ОИМ в период до 4 ч от начала развития клинической симптоматики чувствительность сБСЖК была статистически значимо выше таковой тропонина (73% против 55%; р=0,043), а специфичность составила 71%. Одновременное определение сБСЖК и тропонина Т повышало чувствительность тестов в диагностике ОИМ до 85% по сравнению с чувствительностью каждого маркера в отдельности. Чувствительность сБСЖК и тропонина Т, измеренных через 4—8 ч от начала симптомов, была примерно одинаковой (82 и 84% соответственно). После 12 ч от начала острых болей в грудной клетке чувствительность тропонина Т в диагностике ОИМ несколько превышала чувствительность сБСЖК (97 и 82% соответственно). В работах российских авторов (И.Р. Трифонов, 2009) также показано, что чувствительность сБСЖК у пациентов с ОКС в первые 3 ч заболевания составила 79,3%, в то время как для тропонина I этот показатель составил лишь 48,4% (р=0,016).

Самым крупным в настоящее время является многоцентровое исследование мБСЖК у больных с ОКС, проведенное A. Wu и соавт. [21]. С целью сравнения диагностического значения сБСЖК, миоглобина, тропонина I и МВ-КФК производилось серийное взятие крови для определения уровней данных кардиомаркеров у 460 больных с подозрением на ОКС при поступлении и затем через каждые 4 ч в течение 16 ч. В дальнейшем у 95 больных был диагностирован ОИМ. Чувствительность сБСЖК в отношении диагностики ОИМ составила 39%, специфичность — 95%. Чувствительность миоглобина не превышала 28%. Данных по сравнению уровней сБСЖК и тропонина I в первые часы ОИМ в работе не представлено. Несмотря на то что среди больных, включенных в исследование, большинство составляли пациенты с нестабильной стенокардией, не опубликованы данные о содержании у них в крови сБСЖК. Прогностическое значение повышенных уровней биомаркеров также не оценивалось.

Представленные данные свидетельствуют о том, что мБСЖК имеет преимущества перед другими кардиомаркерами в ранней (до 4 ч) диагностике ОИМ. Специфичность сБСЖК в диагностике ОИМ составляла, по данным разных исследователей, от 49 до 86%. Различия по специфичности сБСЖК могли быть обусловлены рядом факторов, например хронической почечной недостаточностью (ХПН) и повреждением скелетных мышц [29]. В исследовании, проведенном А. Kleine и соавт. [16], было показано, что у пациентов с ОИМ и тяжелой почечной недостаточностью концентрация сБСЖК оставалась повышенной в течение 25 ч после ОИМ, в то время как у больных с нормальной функцией почек уровень данного маркера нормализовался через 10 ч. Кроме того, значительное повышение уровня сБСЖК при ОИМ у лиц с ХПН не позволяет достоверно судить о размере инфаркта у таких больных. У пациентов с ХПН уровень сБСЖК повышен даже в отсутствие некроза миокарда [30]. Некоторые авторы считают, что поскольку специфичность сБСЖК не достигает 100%, диагноз ОИМ следует подтверждать в дальнейшем определением тропонина. сБСЖК при этом может использоваться как маркер для ранней диагностики ОИМ и выявления больных с неблагоприятным прогнозом.

Особенности кинетики мБСЖК у больных с ОКС без подъема сегмента ST — его быстрая элиминация из кровотока, определяют перспективы его использования для диагностики рецидивов инфаркта миокарда, особенно в отсутствие или при неопределенных изменениях ЭКГ. Вследствие того что уровень сБСЖК быстро возвращается к норме (в течение 24 ч после ОИМ), белок может использоваться для диагностики рецидивирующего ОИМ в течение 10 ч после первого ОИМ, чего не дает исследование динамики тропонинов и МВ-КФК. Вместе с тем ясно, что при затяжном ангинозном приступе в сочетании со стойкими диагностически значимыми подъемами сегмента ST отпадает необходимость ожидать результатов определения маркеров повреждения миокарда для выбора тактики лечения, их определение используют для подтверждения диагноза в сложных случаях, оценки прогноза болезни и для суждения об эффективности реперфузионной терапии.

В 2010 г. были опубликованы данные метаанализа [31] по применению сБСЖК в ранней диагностике ОИМ. Данный метаанализ включил 16 исследований (суммарно около 3700 человек) с применением как количественных, так и качественных методов исследования и показал, что средние чувствительность и специфичность сБСЖК составили 84 и 84% соответственно. Авторы сделали выводы, что определение сБСЖК пока не может быть рекомендовано в качестве единственного способа ранней диагностики ОИМ, и необходимы дальнейшие исследования по изучению сБСЖК в комбинации с клиническими данными и другими диагностическими методами.

Прогностическое значение сБСЖК у больных с ОКС

В ранние часы ОКС важным является отбор пациентов, относящихся к группе высокого риска, что определяет тактику лечения. Использование сБСЖК с целью определения прогноза неблагоприятных исходов у больных с ОКС было изучено в нескольких исследованиях. Повышенный уровень сБСЖК статистически значимо коррелировал с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и смерти [32—34]. M. O’Donoghue и соавт. [34] оценили прогностическую ценность определения уровня сБСЖК у 2287 больных с ОКС из исследования OPUS-TIMI 16 (Orbofiban in Patients with Unstable Coronary Syndromes). Период наблюдения составил 10 мес. На большой когорте пациентов было продемонстрировано, что повышенный уровень сБСЖК более 8 нг/мл (в первые 48 ч от начала болей) является независимым фактором риска смерти и фатальных сердечно-сосудистых осложнений (повторные ОИМ, развитие и декомпенсация хронической сердечной недостаточности) у таких больных и дает дополнительную информацию в отношении прогноза наряду с тропонином I и натрийуретическим пептидом. Одновременное исследование 3 маркеров повышало их прогностическое значение.

Использование комплексного подхода с определением нескольких маркеров для стратификации риска у пациентов с ОКС представляется весьма перспективным направлением. Подобные данные были получены в нескольких исследованиях. Например, в исследовании, проведенном C. McCann и соавт. [35], у лиц с повышением уровня сБСЖК, тропонина Т и NT-про-МНП смертность и частота развития ОИМ в течение года была 29%, а среди лиц с нормальными уровнями этих маркеров — 1,4%. В других исследованиях также продемонстрирована высокая прогностическая ценность сБСЖК даже в отсутствие повышенного уровня тропонина [36—38].

сБСЖК — новый перспективный маркер некроза миокарда. Его преимущества в чувствительности в ранние сроки заболевания по сравнению с другими хорошо изученными маркерами показаны во многих работах. сБСЖК превосходит по чувствительности миоглобин, а по специфичности уступает тропонину. сБСЖК также имеет высокую прогностическую ценность в отношении сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ОКС. Быстрое определение риска у подобных больных является важной клинической задачей: избрать как можно раньше нужную тактику лечения, способную повлиять на течение и прогноз заболевания. Однако из-за небольшого количества исследований пока нет официальных рекомендаций для широкого использования мБСЖК в клинической практике. До настоящего времени не проведены работы, в которых бы оценивалась эффективность различных вмешательств (тромболизис, чрескожное коронарное вмешательство и т.д.) в зависимости от уровня сБСЖК. Поэтому необходимы дальнейшие исследования по оценке возможности использования сБСЖК для диагностики ОИМ, определения эффективности различных вмешательств, выявления пациентов с неблагоприятным прогнозом.