Болезнь фабри и инсульт
Боле́знь Фабри́ (болезнь Андерсона—Фабри, англ. Anderson—Fabry disease) — редкое генетически детерминированное заболевание с Х-сцепленным типом наследования, из группы лизосомных болезней накопления. Ранее считалось, что тип наследования болезни Фабри — X-сцепленный рецессивный, однако на современном этапе накоплено достаточно данных, чтобы считать тип наследования болезни Фабри X-сцепленным доминантным с неполной пенетрантностью у женщин[1]. Данное заболевание вызвано нарушением метаболизма сфинголипидов и обладает широким спектром клинических симптомов[2][3].
Историческая справка[править | править код]
Эпоним[править | править код]
Болезнь названа в честь одного из его первооткрывателей — Джона Фабри (1 июня 1860 г. — 29 июня 1930 г.)[4].
Впервые заболевание было описано независимо двумя дерматологами Джоном Фабри (1860—1930) из Германии и Вильямом Андерсоном (1842—1900) из Великобритании[3]:
- в 1898 году Фабри описал 13-летнего мальчика с нодулярной пурпурой, у которого впоследствии развилась альбуминурия. Данный клинический случай был классифицирован автором как один из вариантов диффузной ангиокератомы.
- В том же году Андерсон описал 39-летнего мужчину с ангиокератомой, протеинурией, деформациями пальцев рук, варикозным расширением вен и лимфатическим отёком.
Эпидемиология[править | править код]
Распространённость данного заболевания составляет от 1 на 40 000 до 1 на 120 000 живых новорождённых[5]. Таким образом, является одной из наиболее распространённых (после болезни Гоше) лизосомных болезней накопления, встречается во всех расовых группах и возникает с частотой 1 на 117 000 в Австралии, 1 на 476 000 в Нидерландах, 1 на 40 000—60 000 мужчин в США. Более распространено лёгкое, атипичное течение заболевания с наличием признаков поражения одного органа[3]. Обычно (примерно в 95% случаев) больные наследуют дефектный ген от одного из родителей (мужчина – от матери, женщина – от матери или отца), но около 5% случаев связаны с так называемыми мутациями de novo.[6] Таким образом, отсутствие семейной истории заболевания не исключает наличия болезни Фабри.
Наследование[править | править код]
Клиническая картина болезни Фабри обусловлена мутациями в гене GLA, расположенном на длинном плече Хq22 и кодирующим фермент α-галактозидазу А. Механизм наследования — сцепленный с полом:
- Мужчины (обладатели одной дефектной Х-хромосомы) с классическим фенотипом болезни Фабри по законам генетики способны передать мутантную хромосому только своим дочерям.
- Женщины гетерозиготны (имеют одну нормальную и одну дефектную хромосому). По законам Менделя они передают мутантный ген половине своих потомков. При этом, течение болезни у них отличается умеренно-выраженным характером с более поздним началом, медленным прогрессированием и наличием лёгких клинико-патологических изменений. Тем не менее, рядом исследований продемонстрировано наличие признаков тяжёлого течения болезни и у гетерозиготных женщин. При этом механизм, посредством которого у гетерозиготных женщин развиваются клинические симптомы болезни Фабри, до конца не известен. Наиболее вероятной причиной является неслучайная лайонизация. У большинства таких женщин определяется практически нормальный уровень циркулирующего в крови фермента, а случайный процесс инактивации одной Х-хромосомы подразумевает мозаичность их тканей, которые состоят как из нормальных, так и ферменто-дефицитных клеток[3].
Клиническая картина[править | править код]
Постоянно пополняющаяся Международная база данных по болезни Фабри содержит информацию примерно о 1200 пациентах. Симптомы болезни нередко проявляются в раннем детстве, однако, ввиду своей неспецифичности, задержка с диагнозом зачастую составляет годы и десятилетия. С возрастом количество симптомов и степень их выраженности обычно увеличивается.
Различают классическую и неклассическую форму болезни Фабри.
Внешний вид больных[править | править код]
Мужчины зачастую обладают характерным фенотипом, напоминающим внешний вид пациентов с акромегалией: выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, выступающая нижняя челюсть, увеличенные губы, запавшая переносица (с 12—14-летнего возраста)[3].
Боль[править | править код]
Боли необычного характера – один из самых частых и ранних симптомов болезни Фабри.
Выделяют два основных типа болей:
- Нейропатическая боль (акропарестезии). Постоянное жжение и покалывание, ощущение дискомфорта. Эти боли обычно затрагивают ступни и ладони.
- Кризы Фабри. Возникающие время от времени сильные, жгучие боли, возникающие в ступнях или ладонях и иногда распространяющиеся на другие части тела. Эти боли могут быть весьма изнуряющими и продолжаться от нескольких минут до нескольких дней.
Изменения погоды, перегрев тела, стресс, физические упражнения и усталость могут провоцировать усиление боли.
Нарушения потоотделения[править | править код]
Значительная часть больных потеет меньше нормы (гипогидроз) или не потеет вообще (ангидроз). Это может приводить к перегреву тела и непереносимости жары. Предполагается, что причина этого нарушения кроется в повреждении нервов и клеток потовых желез.
Быстрая утомляемость и непереносимость физических нагрузок[править | править код]
Некоторые больные не переносят физических нагрузок, быстро устают, испытывают перегрев даже при умеренных нагрузках. К тому же, физические нагрузки могут провоцировать приступы боли.
Ангиокератомы[править | править код]
Один из самых ранних и заметных признаков болезни Фабри – мелкие, красновато-фиолетовые безболезненные папулы на коже, называемые “ангиокератомы”. С возрастом количество ангиокератом у больных увеличивается, также иногда увеличиваются размеры отдельных элементов сыпи (до 10 мм). Наиболее часто ангиокератомы располагаются в области губ, пальцев рук и ног, ано-генитальной области (при достижении половой зрелости). Важно помнить, что наличие ангиокератом – не патогномоничный признак болезни Фабри, а также наблюдается при врожденной геморрагический телеангиэктазии (болезнь Рандю-Вебера-Ослера), болезни Фордайса, болезни Шиндлера (наследственный дефицит лизосомального фермента N–ацетил–альфа–D–галактозаминидазы), фукозидозе и сиалозидозе.
Воронковидная (вихревая) кератопатия[править | править код]
При офтальмологическом осмотре с применением щелевой лампы у больных Фабри нередко выявляются тусклые золотистые вихреобразные отложения субстрата в роговице глаза. На остроту зрения эти отложения, как правило, не влияют. При дифференциальном диагнозе нужно учитывать, что длительное применение амиодарона вызывает такие же изменения в роговице, исчезающие с прекращением приема препарата.
Нарушения функции сердца[править | править код]
Накопление субстрата в клетках сердечно-сосудистой системы приводит к различным нарушениям, являющихся одной из основных причин смерти при болезни Фабри. Больные жалуются на затруднение дыхания и боли в груди, боли по типу стенокардитических, учащенное сердцебиение. Наиболее часто наблюдается гипертрофия левого желудочка, аритмии.
Нарушение функции почек[править | править код]
Нарушение функции почек наблюдается у значительной части детей, многих женщин и большинства мужчин с болезнью Фабри и в конечном итоге приводят к терминальной стадии хронической почечной недостаточности у большинства больных мужчин и некоторых женщин. Наряду с сердечно-сосудистыми нарушениями почечная недостаточность является одной из основных причин смерти при болезни Фабри. Начальные стадии почечной недостаточности остаются практически незамеченными (больной не предъявляет жалоб). В отличие от “классических” нефрологических больных, у больных Фабри обычно нормальное артериальное давление, нормальный или около нормального уровень сывороточного креатинина, “минимальная” протеинурия, что затрудняет оценку степени почечной недостаточности нефрологом, недостаточно опытным в области диагностики и лечения болезни Фабри[7]. Для мониторинга и оценки функции почек всем больным Фабри необходимо по меньшей мере ежегодно проходить серию тестов, включающих измерение белка в моче, креатинина в сыворотке и моче, скорость клубочковой фильтрации и анализ суточной мочи[8].
Мозг и нервная система[править | править код]
Болезнь Фабри имеет много неврологических проявлений. Больные жалуются на головокружение, головные боли. Нарушение мозгового кровообращения вследствие накопления сфинголипидов выливается в транзиторные ишемические атаки, инсульты. Иногда ранний инсульт является первым и единственным симптомом болезни Фабри, что необходимо учитывать при расследовании причин всех ранних инсультов у женщин и мужчин[9]. Ишемия сосудов головного мозга – основной механизм поражения центральной нервной системы при болезни Фабри; характерны ишемические инсульты, преимущественно в вертебробазиллярном бассейне[10].
Слух[править | править код]
Болезнь может влиять на слух. Пациенты могут жаловаться на звон в ушах, а в отдельных случаях наблюдается ухудшение слуха, которое может медленно прогрессировать или появиться внезапно.
Проблемы в психоэмоциональной сфере[править | править код]
Жизнь с тяжелым болевым синдромом зачастую негативно сказывается на душевном состоянии больных. Нередки депрессии, тревожные расстройства. По результатам исследования 2014 года, пациенты мужского пола демонстрируют снижение скорости обработки информации и способностей к целенаправленной деятельности[11].
Диагностика[править | править код]
Диагностика болезни Фабри включает комплексную оценку клинический картины, лабораторные тесты и другие исследования (например, исследование биоптата почки на наличие подоцитов, лизосомы которых заполнены специфическим субстратом, характерным для болезни Фабри).
На МРТ головного мозга могут присутствовать характерные для болезни Фабри признаки: на Т2-изображении может присутствовать гиперинтенсивный сигнал в белом веществе фронтальных и теменных долей. На Т1-взвешенном изображении наблюдается высокий сигнал от серого вещества глубинных структур, особенно заднего бугорка таламуса. Изолированное поражение заднего бугорка таламуса считается патогномоничным для болезни Фабри[12]. Также на МР-картине часты сосудистые мальформации, преимущественно представленные долихоэктазиями вертебробазилярной артерии.
На ЭКГ наблюдается гипертрофия левого желудочка, укорочение P-R интервала (на ранних стадиях болезни) и предсердножелудочковая блокада (на более поздних стадиях). На Эхо-КГ: преимущественно концентрическая гипертрофия левого желудочка, а в некоторых случаях – гипертрофия правого желудочка и папиллярной мышцы. На МРТ сердца наблюдается позднее поступление контраста (гадолиний) во внутреннюю стенку левого желудочка[13].
Разрабатываются специальные опросники, которые с высокой чувствительностью и специфичностью позволяют врачам выявлять пациентов с высокой вероятностью наличия болезни Фабри[14].
Для лабораторной диагностики болезни Фабри применяются следующие исследования:
Определение активности альфа-галактозидазы (энзимодиагностика)[править | править код]
При болезни Фабри активность альфа-галактозидазы в крови у мужчин всегда снижена, а у женщин активность GLA может быть около нижней границы нормы, чуть ниже её или нормальной, из-за чего ферментный анализ для женщин не показателен в отношении наличия/отсутствия болезни Фабри. В качестве материала для исследования используется как жидкая кровь (в пробирке с гепарином или ЭДТА), так и сухие пятна крови. Последние очень удобны для скрининговых исследований (например, неонатального скрининга), так как сухие пятна крови легко получать, хранить и транспортировать. Активность фермента определяют флуориметрическим методом или с помощью MS-MS.
Секвенирование экзонов и приэкзонных участков интронов гена GLA (ДНК-диагностика)[править | править код]
Идентифицировано более четырёхсот мутаций, приводящих к развитию болезни Фабри, большинство из которых являются уникальным для каждой семьи. У больного мужчины мутация выявляется в гемизиготном состоянии, у женщины – в гетерозиготном состоянии. Секвенирование ДНК гена GLA – наиболее точный метод диагностики болезни Фабри, но он не применим для широкомасштабного скрининга, не может быть использован в качестве первичного теста ввиду высокой стоимости (примерно в 5 раз дороже энзимодиагностики). Для женщин предпочтительно проведение ДНК-диагностики, т.к. энзимодиагностика не всегда позволяет выявить болезнь. При подтверждении диагноза и выявлении мутации у пробанда целесообразно обследовать на наличие этой мутации всех родственников пробанда, которые могут нести одну с ним X-хромосому.
Количественное определение сфинголипидов[править | править код]
Относительно новый тест, рекомендованный для использования в комплексной лабораторной диагностике болезни Фабри. Количественное определение глоботриазилсфингозина (Lyso-GB3, Lyso-GL3) более показательно, нежели глоботриазилцерамида (GB3, GL3). Тест позволяет не только разъяснить трудные диагностические случаи болезни, но и определить наиболее вероятную форму болезни (классическая или неклассическая)[15]. Полезен для мониторинга состояния пациента, т.к. показано, что улучшение на фоне патогенетической терапии сопровождается снижением содержания Lyso-GL3 в плазме пациентов[16][17]. В качестве материала для исследования можно использовать не только плазму крови, но и более удобные сухие пятна крови. Определение Lyso-GL3 в сухом пятне крови выполняет лаборатория ARCHIMEDlife (Вена, Австрия)[18].
Диагностика болезни Фабри в России[править | править код]
В России ферментную и генетическую диагностику болезни Фабри выполняют в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН[19] и в лаборатории молекулярно-генетической диагностики Научного центра здоровья детей[20].
Лечение[править | править код]
При болезни Фабри применяют симптоматическую терапию (например, для купирования болей могут применяться анальгетики, антиконвульсанты, НСПВП) и этиотропную ферментозаместительную терапию (ФЗТ), которая направлена на снижение выраженности и предотвращение симптомов болезни Фабри. В России зарегистрированы два лекарственных препарата для ФЗТ болезни Фабри: агалсидаза-бета[21] (Фабразим®, Джензайм) и агалсидаза-альфа[22] (Реплагал®, Шайер).
Прогноз[править | править код]
При своевременном доступе к ФЗТ, надлежащем мониторинге болезни и соблюдении врачебных рекомендаций прогноз благоприятный.
Женщины с болезнью Фабри могут иметь детей. Недавнее исследование показало, что некоторые симптомы болезни Фабри могут осложнить течение беременности и послеродовой период (болезненные симптомы со стороны ЖКТ, акропарестезии, протеинурия, головные боли и послеродовая депрессия). Хотя жизнеугрожающих осложнений беременности и родов не было выявлено, было показано статистически значимое увеличение частоты развития гипертензии среди беременных женщин с болезнью Фабри[23].
См. также[править | править код]
- Лизосомные болезни накопления
- Паренхиматозные дистрофии
Примечания[править | править код]
- ↑ Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS.
- ↑ James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. Andrews’ Diseases of the Skin: clinical Dermatology (англ.). — Saunders Elsevier, 2006. — P. 538. — ISBN 0-7216-2921-0. (англ.)
- ↑ 1 2 3 4 5 Волгина С. Я. Болезнь Фабри // Практическая медицина (научно-практический медицинский журнал), 2012, 62, 7, 75—79. pmarchive.ru. Дата обращения 29 ноября 2014.
- ↑ synd/1761 на Who Named It? (англ.)
- ↑ Mehta A., Ricci R., Widmer U., et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey (англ.) // European Journal of Clinical Investigation (англ.)русск. : journal. — 2004. — March (vol. 34, no. 3). — P. 236—242. — doi:10.1111/j.1365-2362.2004.01309.x. — PMID 15025684. (англ.)
- ↑ Masahisa Kobayashi et al. Frequency of de novo mutations in Japanese patients with Fabry disease. ELSEVIR (2014).
- ↑ David G. Warnock, MD. Fabry Disease: The Nephrologist’s Role (3 октября 2012).
- ↑ Fabry Disease and the Kidney (недоступная ссылка). The Emory Lysosomal Storage Disease Center. Дата обращения 9 января 2015. Архивировано 14 марта 2016 года.
- ↑ Stroke in Fabry Disease Frequently Occurs Before Diagnosis and in the Absence of Other Clinical Events.
- ↑ Dr Bruno Di Muzio and Dr Frank Gaillard et al. Fabry disease. Radiopaedia.
- ↑ Sigmundsdottir L. Cognitive and psychological functioning in Fabry disease (ENG) // Arch Clin Neuropsychol.. — 2014. — Ноябрь (т. 29, № 7). — С. 642—650.
- ↑ David F. Moore et al. Increased Signal Intensity in the Pulvinar on T1-Weighted Images: A Pathognomonic MR Imaging Sign of Fabry Disease (ENG) // AJNR. — 2003. — Т. 24. — С. 1096—1101.
- ↑ Zaheer Yousef, Perry M. Elliott, Franco Cecchi, Brigitte Escoubet, Ales Linhart, Lorenzo Monserrat, Mehdi Namdar, Frank Weidemann. Left ventricular hypertrophy in Fabry disease: a practical approach to diagnosis (ENG) // European Heart Journal. — 2012. — 2 июня.
- ↑ Arning K et al. FabryScan: a screening tool for early detection of Fabry disease (ENG) // J Neurol.. — 2012. — Ноябрь (т. 259(11)). — С. 2393—2400.
- ↑ Bouwien E Smid et al. Plasma globotriaosylsphingosine in relation to phenotypes of Fabry disease (ENG) // J Med Genet. — 2015. — Январь.
- ↑ Brandy Young-Gqamana et al. Migalastat HCl Reduces Globotriaosylsphingosine (Lyso-Gb3) in Fabry Transgenic Mice and in the Plasma of Fabry Patients (ENG) // PLOS One. — Public Library of Science, 2013. — Март (т. 8, № 3).
- ↑ Mariëlle J. van Breemen et al. Reduction of elevated plasma globotriaosylsphingosine in patients with classic Fabry disease following enzyme replacement therapy (ENG) // Biochimica et Biophysica Acta. — 2010. — С. 70—76.
- ↑ First CE-IVD assay for lyso-GL-3 (недоступная ссылка) (28 июля 2015). Дата обращения 26 августа 2015. Архивировано 19 мая 2016 года.
- ↑ ЛАБОРАТОРИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ.
- ↑ Федеральное государственное бюджетное научное учреждение “Научный центр здоровья детей”.
- ↑ Агалсидаза бета (Agalsidase beta): инструкция, применение и формула.
- ↑ Агалсидаза альфа (Agalsidase alfa): инструкция, применение и формула.
- ↑ Alexandrea Holmes and Dawn Laney. A Retrospective Survey Studying the Impact of Fabry Disease on Pregnancy (ENG) // JIMD. — 2015. — Февраль (т. 21). — С. 57—63.
Ссылки[править | править код]
- Лизосомные болезни накопления
Источник
Болезнь Фабри — редкое жизнеугрожающее заболевание, поражающее различные органы и системы. Признаки и симптомы у пациентов могут различаться, но в большинстве случаев болезнь имеет неврологические, нефрологические и кардиальные проявления.
Болезнь Фабри является наследственным, сцепленным с Х-хромосомой, прогрессирующим, полиорганным, редким заболеванием, которое может поражать как мужчин, так и женщин любого возраста и этнической принадлежности. Оно впервые было описано как отдельное заболевание в 1898 г. докторами Вильямом Андерсоном (Англия) и Йоханнесом Фабри (Германия). Болезнь Фабри также известна под названием angiokeratoma corporis diffusum universal (диффузная универсальная ангиокератома) и болезнь Андерсона-Фабри.
Что такое болезнь Фабри?
Патологические изменения, лежащие в основе заболевания. Болезнь Фабри является одним из более пятидесяти известных редких наследственных заболеваний, называемых «лизосомные болезни накопления». Каждое из этих заболеваний обусловлено врожденным генетическим дефектом, приводящим к дефициту определенного лизосомного фермента или группы ферментов.
Возраст начала заболевания, пораженные органы и системы, а также тяжесть нарушений могут значительно варьировать, но всегда являются прогрессирующими.
Болезнь Фабри вызвана дефектом гена, отвечающего за образование лизосомального фермента α-галактозидазы-А (α-ГАЛ). Частичный или полный дефицит α-ГАЛ приводит к нарушению обмена липидов (в частности глоботриаозилцерамида — GL-3, GB-3), что способствует их накоплению в стенке сосудов и тканях органов и систем и приводит к прогрессирующему поражению органов и нарушению их функционирования — почечной или сердечной недостаточности.
Клиническая картина заболевания
Болезнь Фабри характеризуется большим разнообразием гетерогенно прогрессирующих клинических фенотипов. Ранее был задокументирован только “классический” вариант болезни Фабри. В настоящее время зарегистрированы также неклассические варианты. Из-за такого широкого разнообразия, клинические проявления заболевания у пациентов могут значительно отличаться.
Клинические проявления болезни Фабри у пациентов могут включать в себя нейропатические боли, болевые кризы (кризы Фабри), непереносимость жары/холода, дерматологические поражения (ангиокератомы), желудочно-кишечные нарушения, нарушения со стороны сердца (например, аритмии и гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ)) и нарушения со стороны почек. Такое широкое разнообразие клинических проявлений может затруднить постановку диагноза болезни Фабри.
Как человеку передается болезнь Фабри?
Гены — участки ДНК, несущие информацию о наследственности. Гены несут в себе код, который программирует функцию клеток, в каком-то смысле, как компьютерная программа для человеческого тела. Будет ли у человека болезнь Фабри зависит от генов, которые он унаследовал от своих родителей.
У людей с болезнью Фабри ген, который отвечает за выработку лизосомного фермента α-галактозидазы-А (α-ГАЛ), является дефектным, таким образом, фермент не образуется вообще, вырабатывается мало или вырабатываемый фермент не работает. Это приводит к накоплению вещества, называемого глоботриаозилцерамид (GL-3) в разных органах и системах организма, что вызывает проблемы со здоровьем, которые свойственны при болезни Фабри. Люди с болезнью Фабри или их родители не могут предотвратить развития заболевания.
Каким образом болезнь Фабри передается по наследству в семьях?
Будет ли у человека болезнь Фабри зависит от генов, которые он получил от своих родителей.
Все гены в человеческом организме находятся в крохотных структурах, называемых «хромосомы», которые присутствуют в каждой клетке. Каждая человеческая клетка содержит 23 пары хромосом (что составляет, в общем, 46 хромосом). Из каждой пары хромосом мы получаем одну от нашей матери и одну от отца. Одна из этих 23 пар хромосом определяет, какого мы пола — мужского или женского. Такие хромосомы называются «половые хромосомы» и они бывают двух видов, X и Y. Женщины имеют по две X-хромосомы в каждой клетке (обычно это записывается как XX). Мужчины имеют одну X-хромосому и одну Y-хромосому (обычно это записывается как XY). Так же как гены, которые определяют нашу половую принадлежность, есть гены на X- и Y- хромосомах, которые кодируют многое другое.
Например, существует ген, который отвечает за свертывание крови и ген, который позволяет различать цвета. Ген, отвечающий за образование фермента α-галактозидазы-А (α-ГАЛ), располагается в Х хромосоме. По этой причине болезнь Фабри называется генетическим заболеванием, “сцепленным с Х-хромосомой”. Этот ген никогда не обнаруживается в Y-хромосоме.
Из-за того, что ген, ответственный за фермент α-галактозидазы-А (α-ГАЛ) находится только в Х- хромосоме, болезнь Фабри по-разному проявляется у мужчин и женщин. У мужчин с болезнью Фабри всегда будет присутствовать дефектный α-галактозидазы-А (α-ГАЛ) ген, поскольку они имеют единственную Х-хромосому. Это означает, что у мужчин с болезнью Фабри, как правило, очень мало активного фермента α-галактозидазы-А (α-ГАЛ) или он совсем отсутствует. У женщин две Х-хромосомы, и в том случае, если у них есть болезнь Фабри, обычно в одной хромосоме находится дефектный ген, а в другой хромосоме — нормально функционирующий ген. В клетках тела женщины одна из Х-хромосом является инактивированной в результате процесса, который называется Х-инактивацией (также называемой лионизацией). Это случайный процесс, который происходит в каждой клетке у женщин.
В результате такой вариабельности симптомы, их тяжесть и возраст, в котором они проявляются, значительно различаются среди женщин, но они могут быть такими же тяжелыми, как и у мужчин.
Мужчины с дефектным геном передают его всем своим дочерям и никому из своих сыновей. У женщины с дефектным геном есть 50 % вероятность его передачи во время беременности.
Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis 2010; 5:30.
Когда болезнью Фабри страдает отец
Мужчина передает свою пораженную Х-хромосому своим дочерям, а свою Y хромосому своим сыновьям. Когда у мужчины имеется поврежденный ген болезни Фабри, он передает неисправный ген, кодирующий α-галактозидазы-А (α-ГАЛ), со своей Х-хромосомой всем своим дочерям и они также будут иметь пораженную Х-хромосому. Пораженная Х-хромосома не будет передаваться его сыновьям (поскольку им он передает только свою Y-хромосому, и они обычно получают непораженную Х-хромосому от своей матери).
Когда болезнью Фабри страдает мать
Женщина передает одну свою Х-хромосому своим сыновьям или дочерям. Если женщина страдает болезнью Фабри, обычно только одна из двух ее Х-хромосом несет в себе дефектный ген α-галактозидазы-А (α-ГАЛ). Это означает, что у нее есть 50 % вероятность (при каждом рождении ребенка) передать пораженную хромосому ее сыновьям или дочерям. Другие члены семьи также могут быть страдать болезнью Фабри.
Основные признаки и симптомы болезни Фабри
Болезнь Фабри – редкое заболевание, поэтому оно не так легко узнаваемо врачами. Большинство симптомов специфичны не только для этого заболевания, поэтому путь до диагноза «болезнь Фабри» может занять много времени. Однако существует перечень признаков и симптомов характерных для пациентов с болезнью Фабри (взрослых и детей):
- Жгучая колющая боль в ладонях и стопах
- Острые приступы мучительной боли (кризы Фабри)
- Нарушение потоотделения
- Непереносимость жары/холода
- Сыпь на коже (ангиокератомы) (см изображение ниже)
- Помутнение роговицы в виде завитка, которое не ослабляет зрение
- Шум в ушах, потеря слуха
- Желудочно-кишечные расстройства, диарея
- Кардиологические проявления (включая увеличенное сердце и нарушение ритма)
- Нарушение функции почек, которое в конечном итоге приводит к терминальной стадии хронической почечной недостаточности
- Проявления со стороны нервной системы, в том числе инсульт
- Психологические проблемы, такие как депрессия.
Вы можете обратиться за получением консультации специалиста-генетика в один из Федеральных генетических центров, если Вы наблюдаете у себя признаки и симптомы, описанные выше.
Болезнь Фабри у детей и взрослых
Болезнь Фабри развивается с течением времени и прогрессирует (постепенно вызывая все больше нарушений в работе организма).
Некоторые симптомы могут усугубляться, также возможно возникновение новых симптомов. По мере прогрессирования заболевания у пациентов с болезнью Фабри могут появляться серьезные проблемы со здоровьем. Симптомы могут впервые появиться в детстве.
Заболевание может развиваться в организме незаметно, во многих случаях не вызывая видимых признаков и симптомов, при этом непрерывно прогрессируя. Если болезнь Фабри заподозрена рано, лечащий врач может наблюдать за состоянием пациента и грамотно управлять течением болезни с целью замедления прогрессирования и улучшения качества жизни пациента.
Методы диагностики болезни Фабри
Диагностика болезни Фабри может быть затруднена по нескольким причинам:
- поскольку болезнь редко встречается, многие врачи ранее не наблюдали пациентов с болезнью Фабри и не рассматривают ее в качестве возможного диагноза;
- многие общие признаки и симптомы болезни Фабри (такие как лихорадка и чувство усталости) могут быть отнесены к более распространенным заболеваниям;
- болезнь Фабри может поражать многие органы и системы, и пациенты могут наблюдаться у врачей разных специальностей.
Сбор семейного анамнеза пациента может помочь врачу диагностировать болезнь Фабри. Из-за характера заболевания, им, как правило, страдают несколько человек в семье, и у них могут отмечаться серьезные проблемы со здоровьем, такие как нарушения работы почек, сердца и/или инсульты.
Путь людей с болезнью Фабри к постановке верного диагноза может занимать годы или даже десятилетия, при этом пациенты могут наблюдаться у врачей разных специальностей и проходить большое количество обследований. Такая задержка связана с тем, что в процессе диагностики обычно принято сначала исключать более распространенные заболевания.
Ранняя диагностика болезни Фабри критически важна, так как без лечения болезнь прогрессирует и приводит к необратимым поражениям органов и систем.
Лабораторные исследования, проводимые во время диагностики болезни Фабри
Чтобы выявить, есть ли у пациента болезнь Фабри, необходимо проведение следующих исследований:
1. Исследования активности ферментов.
Самым важным исследованием для подтверждения болезни Фабри является проведение анализа на активность ферментов в крови для выявления сниженного уровня активности фермента альфа-галактозидазы. У мужчин с болезнью Фабри уровень активности этого фермента значительно снижен, а у женщин может находится в пределах нормы. Именно поэтому у женщин рекомендуется сразу проводить генетическое тестирование. Анализ также может быть проведен и на других типах образцов, таких как клетки кожи, называемые фибробластами или «методом сухой капли крови» (DBS).
2. Генетическое тестирование.
Генетическое тестирование может проводиться для диагностики болезни Фабри, а также для уточнения того, какие именно дефекты в гене GLA вызывают заболевание. Этот метод называется «генотипирование» и может предоставить врачам полезную информацию. Пациенту с болезнью Фабри и членам его семьи может быть предложена консультация на этом этапе, чтобы они могли узнать о том, как заболевание повлияет на их жизнь.
Поскольку болезнь Фабри может влиять на различные системы органов, врачи могут проводить другие тесты и обследования, чтобы понять, каким образом болезнь Фабри влияет на различные органы и системы.
Семейный скрининг для диагностики Фабри
Поскольку болезнь Фабри является Х-сцепленным заболеванием, весьма вероятно, что другие члены семьи пациента также подвержены заболеванию. Семейный скрининг позволяет врачу диагностировать болезнь Фабри у других членов семьи и начать лечение.
Если члены семьи хотят принять участие в семейном скрининге, необходимо провести оценку активности фермента в их крови для мужчин и генетический анализ для женщин. Это позволит выявить пациентов с болезнью Фабри среди членов семьи. Пациенты могут помочь своему врачу, создав родословную с именами членов своей семьи, включая бабушек и дедушек, теть, дядей, двоюродных братьев и сестер.
Тех членов семьи, у которых есть дефектный ген, но на данный момент отсутствуют проблемы со здоровьем, врач должен регулярно обследовать на предмет развития у них признаков или симптомов болезни Фабри и начинать терапию в случае возникновения таких признаков или симптомов. Тем членам семьи, у которых нет дефектного гена, результаты анализа могут обеспечить спокойствие.
Ниже приведен пример того, как создать генеалогическое древо. Рекомендуется составить генеалогическое древо с помощью специалиста или генетического консультанта в области здравоохранения.
Как создать генеалогическое древо по болезни Фабри:
- впишите имя каждого члена семьи;
- укажите их пол при помощи буквы ‘M’ для мужчин или ‘Ж’ для женщин;
- закрасьте круг при наличии подтвержденного диагноза болезни Фабри;
- добавьте текущий возраст (если член семьи жив);
- перечислите все симптомы, которые были у члена семьи в течение его жизни.
Управление симптомами и жизнь с болезнью Фабри
Пациенту с болезнью Фабри необходимо пройти несколько обследований, чтобы выяснить, как именно болезнь Фабри влияет на него.
Эти обследования могут включать в себя:
- исследования крови;
- исследования мочи;
- обследование сердца;
- сцинтиграфия головного мозга;
- исследование слуха;
- исследование зрения;
- тесты, оценивающие уровень тревоги и депрессии.
Какие специалисты занимаются лечением болезни Фабри?
Болезнь Фабри поражает различные органы и системы, а пациенты могут наблюдаться у врачей разных специальностей. Так, в процесс диагностики и терапии болезни Фабри могут быть вовлечены такие специалисты здравоохранения, как:
- генетические консультанты и генетики, которые могут помочь с составлением родословной и предоставить помощь в обследовании других членов семьи, которые могут быть поражены;
- нефрологи, которые могут помочь в лечении заболеваний почек;
- неврологи, которые могут помочь в лечении расстройств нервной системы;
- педиатры, которые могут помочь в лечении детей и подростков;
- кардиологи, которые могут помочь в лечении проблем с сердцем;
- дерматологи, которые могут помочь в лечении кожных заболеваний;
- офтальмологи, которые могут помочь в лечении глазных проблем;
- гастроэнтерологи, которые могут помочь в лечении желудочно-кишечных расстройств;
- психиатры, психологи и социальные работники, которые могут помочь в решении проблем психического здоровья.
Ферментозаместительная терапия для лечения болезни Фабри
На данный момент для лечения болезни Фабри существует фермент заместительная терапия (ФЗТ). Фермент способствует удалению GL-3 из клеток и предотвращению его дальнейшего накопления.
Фермент медленно вводится в кровоток через вену, обычно на руке или кисти. Это называется ‘внутривенная инфузия’ (или сокращенно ВВ инфузия). Инфузия обычно проводится сначала в больнице/клинике.
Для получения дополнительной информации о лечении болезни Фабри, проконсультируйтесь с врачом.
Если у Вас возникли какие-либо нежелательные явления во время лечения болезни Фабри, немедленно свяжитесь с лечащим врачом.
Источник