Блокаторы ангиотензиновых рецепторов при сердечной недостаточности

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является финалом многих сердечно-сосудистых заболеваний, главным образом ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии. Проблема ХСН, с одной стороны, представляется одной из важнейших в разделе современной медицины, а с другой – имеет огромное социальное значение. Характерной чертой сегодняшнего состояния этой проблемы является значительное, можно сказать, стремительное увеличение числа больных с ХСН. Главным образом это обусловлено увеличением числа пожилых людей, большей выживаемостью больных с острым инфарктом миокарда и созданием новых, более эффективных методов лекарственной терапии ХСН. Только за последнее десятилетие широкое распространение получили ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), b-блокаторы, антагонисты альдостерона, эффективность которых стала практическим доказательством правильности нейрогуморальной концепции развития ХСН [1].

В то же время едва ли в медицине найдется много примеров, аналогичных ситуации с лечением ХСН, когда несмотря на появление трех классов препаратов, эффект которых в плане улучшения прогноза подтвержден с соблюдением стандартов доказательной медицины, проблема по-прежнему остается далекой от разрешения. Большую обеспокоенность вызывает значительная частота повторных госпитализаций в связи с ухудшением состояния пациентов и высокая смертность, достигающая 40% в течение 2-х лет и 65% в течение 5 лет у всех больных с ХСН, включая ее ранние стадии [2]. Все это стимулирует поиск новых лекарственных препаратов для лечения ХСН.

Патофизиология и ингибирование ренин-ангиотензиновой системы

Развитие сердечной недостаточности это сложный патофизиологический процесс в результате изменений насосной функции сердца, перегрузки объемом (задержки жидкости) и нейрогуморальной активации. Как показано на рисунке 1, хроническая нейроэндокринная стимуляция вызывает задержку натрия, воды и вазоконстрикцию, а также оказывает токсические эффекты на кардиомиоциты [3]. Клиническими последствиями этих изменений являются застой, дисфункция сердца, прогрессирование заболевания и смерть.

Рис. 1. Нейрогуморальная модель сердечной недостаточности

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) занимает центральные позиции в этом процессе. Как уже отмечалось ранее [4], ангиотензин II (AII), главный эффекторный гормон этой системы, вызывает констрикцию артерий и увеличивает периферическое сосудистое сопротивление. Задержка натрия и воды происходит вследствие прямого действия AII на почечные канальцы и опосредованно – через высвобождение альдостерона. Эти “компенсаторные” механизмы могут способствовать усилению симптомов заболевания и дальнейшему ремоделированию (структурно-функциональным изменениям) сердца.

Все известные физиологические, а при определенных условиях и неблагоприятные эффекты AII, связанные с сердечно-сосудистым гомеостазом – вазоконстрикция, сосудистая гипертрофия и высвобождение альдостерона – опосредуются через специфические рецепторы к AII подтип АТ1 [5]. Эти рецепторы широко представлены в различных тканях, включая сердце и почки, и активно блокируются антагонистами или блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БАР). Через другой подтип рецепторов – АТ2, как предполагают, AII вызывает эффекты, противоположные тем, которые опосредуются через AII. Экспрессия рецепторов AТ2 избыточна у плода и ограничена у взрослых. Однако в патологических условиях, как было показано в ряде исследований [6], может происходить реэкспрессия и изменение регуляции АТ2 рецепторов. Когда АТ1 рецепторы блокируются БАР, то АТ2 рецепторы могут стимулироваться. Предположительно, избыточное количество AII через стимуляцию АТ2 рецепторов приводит к вазодилатации, ингибированию роста и апоптоза.

Предпосылки к применению БАР у больных ХСН

Ослабление действия AII является вполне логичной целью в лечении ХСН и до последнего времени достигалось с помощью иАПФ, которые систематически блокировали (ингибировали) конверсию ангиотензина I в AII. Ингибиторы АПФ стали основными препаратами в лечении сердечной недостаточности, от самых начальных признаков в виде дисфункции левого желудочка до самых тяжелых ее клинических проявлений. Почему же возникла необходимость в создании нового класса препаратов, ингибирующих повышенную активность РАС при ХСН?

Во-первых, применение иАПФ, хотя и стало важным шагом в лечении ХСН, не решает окончательно проблему высокой частоты прогрессирования заболевания и смертности этих больных. Во-вторых, снижение образования AII только через подавление активности АПФ, оставляло функционирующими другие, альтернативные (химазные) механизмы продукции этого гормона [4]. Эта причина и, возможно, другие приводят к тому, что у больных при длительном применении иАПФ может развиться феномен “ускользания” AII и альдостерона [7]. Недавно было показано [8], что у половины наблюдавшихся больных ХСН имелся повышенный уровень нейрогуморальных показателей в плазме, в том числе AII, несмотря на длительный прием иАПФ, причем прогноз у этих больных оказался хуже. И, наконец, влияние иАПФ одновременно и на метаболизм брадикинина у 5-15% больных приводит к непереносимости этих препаратов из-за развития кашля.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов, с точки зрения их механизма действия, у больных с ХСН должны обеспечить более “полную” блокаду AII. Воздействуя на рецепторном уровне, они должны блокировать неблагоприятные эффекты AII, какими бы путями он не синтезировался: через механизм АПФ или локально в тканях через такие альтернативные пути, как химазный. Подобно иАПФ, БАР также вызывают компенсаторное повышение в плазме ренина и AII. Однако БАР не только блокируют ангиотензиновые рецепторы АТ1, через которые опосредуются эффекты AII, но и стимулируют АТ2 рецепторы, которые могут оказать благоприятные эффекты у больных с ХСН.

Следует отметить, что эти теоретические предпосылки к применению БАР при сердечной недостаточности нашли подтверждение уже в первых клинических исследованиях у больных с ХСН.

Клинические исследования эффективности БАР при ХСН

В рандомизированном исследовании [9] с использованием двойного слепого метода оценили влияние БАР валсартана на показатели центральной гемодинамики у 116 больных стабильной ХСН. После 28 дней лечения валсартан в дозе до 160 мг х 2 раза в день снизил среднее давление заклинивания в легочной артерии, системное сосудистое сопротивление и увеличил сердечный выброс по сравнению с плацебо.

Эффективность валсартана в этом исследовании оказалась сопоставимой с лизиноприлом, а благоприятное влияние проявилось у больных с ХСН достаточно быстро.

В исследовании ELITE [10] изучалось влияние длительного приема лозартана или каптоприла на функцию почек у пожилых больных с ХСН. Больные были рандомизированны на группы получавших лозартан 50 мг однократно в сутки или каптоприл по 50 мг 3 раза в сутки. Через 48 недель лечения существенных различий в частоте нарушения функционального состояния почек в 2-х группах выявлено не было. Однако лечение БАР лозартаном лучше переносилось и довольно неожиданно сопровождалось достоверно меньшей смертностью (4,8% против 8,7%). Эти результаты породили известный оптимизм в отношении дальнейших перспектив применения БАР при ХСН.

Целью исследования RESOLVD [11] была оценка влияния кандесартана в виде монотерапии (4, 8 и 16 мг) и комбинации кандесартана с эналаприлом (20 мг) у 768 больных с ХСН. После 43 недель лечения кандесартан оказался таким же эффективным, как и эналаприл в плане влияния на физическую активность, функциональное состояние левого желудочка, уровень нейрогормонов и качество жизни. Комбинация кандесартана с эналаприлом была более эффективной в предотвращении ремоделирования левого желудочка.

Вышеперечисленные и другие исследования показали потенциальные возможности применения БАР у больных с ХСН, однако действительно ли они имеют преимущества, кроме лучшей переносимости по сравнению с иАПФ, должны были установить специально организованные испытания. Основные принципы построения этих исследований (ELITE II, Val-HeFT и CHARM), выполняемых на принципах правильной клинической практики, представлены в таблице 1. В настоящее время мы располагаем результатами двух исследований – ELITE II и Val-HeFT. Первое из них в определенной степени разочаровало нас [12]. Оказалось, что по основным конечным точкам, которые были целями исследования: общая смертность (лозартан 17,7% и каптоприл 15,9%, разница 12%, р=0,16), внезапная смерть + успешные реанимации (лозартан 9,0% и каптоприл 7,3%, разница 20%, р=0,08), общая смертность + госпитализация (лозартан 46,7% и каптоприл 44.9%, разница 6%, р=0,21), достоверных различий между группами больных ХСН, леченых иАПФ и БАР в указанных дозах, не было. Подтвердились только лучшая безопасность и переносимость лозартана (отмена препарата у 9,4% больных по сравнению с 14,5% в группе принимавших каптоприл, р<0,01). Кашель отмечен у 15,9% больных при применении каптоприла и у 8,6% в группе лозартана (р<0,001). Таким образом, при прямом сравнении первого представителя БАР с родоначальником иАПФ каптоприлом предположения о преимуществе первых над вторыми не подтвердились.

Новых исследований, позволяющих напрямую сравнивать иАПФ и БАР при ХСН, в настоящее время не проводится, хотя такие работы представляли бы большой интерес. С другой стороны, существует предположение о неправильной дозировке препаратов, выбранных в исследовании ELITE-II, с другой группой препаратов БАР. Например, такой препарат, как эпросартан по сравнению с другими БАР в большей степени воздействует на симпатическую активность. Возможность одновременной блокады РАС и симпатической нервной системы в лечении ХСН представляется весьма перспективной.

Исследование Val-HeFT, результаты которого были представлены на очередной сессии АНА (ноябрь 2000 г.) не ставило задачей сопоставить эффективность иАПФ и валсартана. Целью этого крупномасштабного испытания было изучение влияния более полной блокады РАС (иАПФ+валсартан) по сравнению с ингибированием ее только на уровне АПФ (иАПФ+плацебо) на ход течения и смертность у больных с ХСН. В исследование было включено 5010 больных, средний возраст 62 года, ХСН (II ф.к. 62%, III ф.к. 36% и IV ф.к. по NYHA 2%), с фракцией выброса менее 40% и диастолическим диаметром левого желудочка более 2,9 см/м2. Больные уже получали иАПФ (93%) b-блокаторы (36%), диуретики (86%) и дигоксин (67%) [13].

Таким образом, присоединение валсартана в дозе 160 мг 2 раза в сутки к стандартной терапии ХСН (иАПФ + b-блокаторы + диуретики + дигоксин) привело к снижению на 13,3% всех исходов ХСН (общая смертность + прогрессирование ХСН) и на 27% – госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН. Анализ показал, что валсартан особенно продемонстрировал свою эффективность в плане снижения риска развития смерти + прогрессирование ХСН на 44,5% по сравнению с группой больных (n=181), не принимавших иАПФ, и у больных, не получавших b-блокаторы (37,0% на фоне b-блокаторов и 30,8% без b-блокаторов, р<0,001) (табл. 2). Кроме того, присоединение валсартана сопровождалось достоверным улучшением класса сердечной недостаточности по NYHA, увеличением фракции выброса и улучшением качества жизни.

Уже первый анализ данных исследования Val-HeFT указывает на правильность концепции о более полной блокаде РАС (иАПФ + БАР), как нового и перспективного направления в лечении ХСН. Результаты исследования CHARM [14] должны стать важным этапом в поиске новых методов лечения больных ХСН.