Бисопролол при сердечной недостаточности

В 1980–1990-х гг. была сформулирована нейрогуморальная модель патогенеза сердечной недостаточности, и взгляд на лечение заболевания изменился коренным образом. Была зарегистрирована связь стойкого повышения активности симпатоадреналовой системы с прогрессированием дисфункции и ремоделирования ЛЖ, неуклонным снижением миокардиального резерва, ускоренным разрушением кардиомиоцитов из-за некроза и апоптоза, и в конечном счете — с неблагоприятным прогнозом больных с застойной сердечной недостаточностью [1–4]. В то же время в результате клинических и экспериментальных исследований были зарегистрированы такие эффекты БАБ, как способность предотвращать ремоделирование ЛЖ, замедлять дилатацию камер сердца, даже улучшать сократительную функцию кардиомиоцитов. Длительное применение БАБ у экспериментальных моделей приводило к снижению скорости апоптоза кардиомиоцитов [5, 6].

К началу XXI в. было проведено 16 крупных исследований применения различных БАБ у больных с сердечной недостаточностью в дополнение к терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и мочегонными препаратами, обзор которых показал, что лечение БАБ снижает риск смерти в среднем на 22%, повторных госпитализаций — на 24% у больных с систолической сердечной недостаточностью [7].

Одним из наиболее изученных и широко применяемых в настоящее время препаратов из этой группы является бисопролол (Конкор). Бисопролол — селективный β1-антагонист без внутренней симпатомиметической активности и вазодилатирующих свойств. Бисопролол почти полностью (>90%) всасывается из ЖКТ. Его биодоступность после приема внутрь вследствие незначительной метаболизации при первом прохождении через печень составляет около 90%. Прием пищи не влияет на биодоступность. Бисопролол демонстрирует линейную кинетику, его концентрации в плазме крови пропорциональны принятой дозе. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–3 ч, период полувыведения — 10–12 ч, после однократного приема эффект сохраняется 24 ч. Бисопролол выводится из организма двумя путями, в результате чего его применение не ограничено у больных с почечной и печеночной недостаточностью, а высокая селективность в отношении β1-рецепторов в терапевтических дозах существенно снижает частоту развития побочных реакций со стороны гладкой мускулатуры бронхов и периферических артерий.

Влияние гемодинамических эффектов Конкора на прогноз у больных с сердечной недостаточностью было изучено в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании CIBIS I (Cardiac Insufficiency BIsoprolol Study). В исследовании принимал участие 641 пациент, средний возраст составил около 60 лет, с сердечной недостаточностью различного генеза (36% — дилатационная кардиомиопатия, 55% — ишемическая болезнь сердца, 5% — гипертоническое сердце, 4% — клапанные пороки), ФВ ЛЖ менее 40%, III и IV функциональным классом НК по NYHA. Все получали базовую терапию иАПФ и диуретиками. К лечению бисопрололом было рандомизировано 320 человек. Доза препарата титровалась по переносимости от 1,25 до 5 мг/сут. Период наблюдения составил 1,9 года. Число досрочно прекративших исследование пациентов не различалось в группах лечения и плацебо, что говорит о хорошей переносимости бисопролола. Через 2 мес. после начала лечения было отмечено значимое снижение диастолического АД и ЧСС на фоне приема бисопролола по сравнению с плацебо, эти изменения сохранялись до конца периода наблюдения. Через 5 мес. после начала лечения проводили оценку эхокардиографических параметров — в группе активного лечения зарегистрировано достоверное снижение конечного систолического размера ЛЖ, достоверное (<0,0001) увеличение фракции укорочения ЛЖ [8].

Результаты исследования продемонстрировали улучшение функционального статуса больных, получавших препарат, что выразилось в достоверном снижении частоты повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (ХСН) (61 против 90 в группе плацебо), повышении толерантности к физической нагрузке. Достоверной разницы в показателях как общей смертности, так и внезапной смерти отмечено не было, хотя тенденция к более низким показателям в группе бисопролола была очевидной. Интересно, что эффект бисопролола оказался более выраженным в подгруппе больных с сердечной недостаточностью «неишемического» генеза (преимущественно с дилатационной кардиомиопатией) [9]. В результате многофакторного анализа было установлено, что достоверной и независимой положительной прогностической ценностью обладали 3 фактора: снижение ЧСС, улучшение сократительной функции ЛЖ, сам факт приема БАБ [8].

Обнадеживающие результаты CIBIS I послужили основанием для организации исследования CIBIS II, в результате которого безоговорочно была доказана эффективность бисопролола (Конкора) при ХСН. В двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, проводимое в нескольких европейских странах, в т. ч. и в России, были включены 2647 стабильных больных с ХСН III, IV функционального класса по NYHA с ФВ ЛЖ не более 35%, получавших иАПФ и мочегонные средства в качестве базовой терапии. Доза бисопролола титровалась от 1,25 до 10 мг. Планировался 3-летний период наблюдения. Основная цель исследования заключалась в оценке влияния лечения бисопрололом на смертность больных с сердечной недостаточностью [10]. Исследование было прекращено досрочно после проведения второго промежуточного анализа. Средняя продолжительность наблюдения составила к тому времени 1,3 года. В группе активного лечения общая смертность оказалась почти в 2 раза меньше, чем в группе плацебо (11,8% против 17,3%, р<0,0001), частота внезапной смерти на фоне приема бисопролола также была достоверно ниже — 3,6% против 6,3%, р<0,0011. Результаты не зависели от возраста, генеза и исходной тяжести заболевания [11].

Специальный анализ был проведен для определения наиболее эффективной дозы бисопролола. Пациенты были условно разделены на группы низких (1,25–3,75 мг/сут), средних доз (5–7,5 мг/сут) и высокой (10 мг/сут) дозы бисопролола или плацебо. Оказалось, что больные, получавшие низкие дозы препарата, чаще имели сопутствующую соматическую патологию, более тяжелый функциональный класс сердечной недостаточности, среди них преобладали лица старшего возраста. После приведения групп по вышеперечисленным характеристикам продемонстрировано достоверное снижение общей смертности на фоне лечения бисопрололом по сравнению с группой плацебо независимо от принимаемой дозы. Среди больных с исходно более серьезным прогнозом прекращение лечения приводило к значимому росту смертности в группе бисопролола (ОР 2,13, р<0,0002) [12]. В исследовании приняли участие 515 женщин. Отмечено, что показатели общей смертности, внезапной смерти и смерти от сердечной недостаточности на фоне лечения бисопрололом снижались более значимо у женщин, чем у мужчин, однако при многофакторном анализе независимой прогностической ценностью обладал только женский пол [13]. В группе бисопролола продемонстрировано эффективное снижение по сравнению с группой плацебо как смертности, так и повторных госпитализаций у больных с высоким риском неблагоприятного исхода (больные с сахарным диабетом, старческого возраста — старше 71 года, пациенты с нарушенной функцией почек, более тяжелым функциональным классом сердечной недостаточности). Эффективность бисопролола в отношении снижения смертности от всех причин отмечена и у больных, получавших дигоксин, амиодарон, антагонисты альдостерона [14].

Полученные в исследовании CIBIS II убедительные доказательства эффективности бисопролола у больных с застойной сердечной недостаточностью дали толчок к организации исследования CIBIS III, целью которого стало сравнение влияния на прогноз монотерапии БАБ или иАПФ на первом этапе лечения сердечной недостаточности. В данном исследовании участвовали 1010 больных с легкой и умеренной сердечной недостаточностью, не получавших до включения в исследование терапии БАБ и иАПФ. Больные были случайным способом разделены на 2 равные группы: лечение эналаприлом в целевой дозе 20 мг/сут и бисопрололом с целевой дозировкой 10 мг/сут. Через 6 мес. обе группы переходили на комбинацию препаратов, лечение длилось от 6 до 24 мес. Значимых отличий между группами по комбинированной конечной точке (смертность + госпитализация в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности) отмечено не было, в то время как инициальная терапия эналаприлом ассоциировалась со снижением частоты госпитализации, а в группе, где на первом этапе был назначен бисопролол, оказалась несколько ниже смертность (65 против 73, нд). Результаты исследования дали основания рекомендовать бисопролол в качестве начальной терапии сердечной недостаточности наравне с иАПФ [15].

На сегодняшний день в России для лечения застойной сердечной недостаточности рекомендованы только 3 препарата из группы БАБ: бисопролол, карведилол, метопролола сукцинат. По данным крупных рандомизированных исследований, их эффективность и безопасность сопоставимы, однако прямого сравнения между ними в крупных исследованиях не проводилось [16], хотя имеются результаты небольших исследований. Так, например, японские ученые сравнили эффект назначения бисопролола и карведилола на 32 нед. 59 больным с застойной сердечной недостаточностью. Оба препарата назначались в максимально переносимых дозах, средняя суточная доза бисопролола составила 3,3 мг, а карведилола — 13,6 мг. Достоверных различий по степени снижения ЧСС, динамике сократительной функции ЛЖ, а также по частоте развития конечных точек выявлено не было [17].

Бисопролол отличается от остальных препаратов высокой селективностью, что немаловажно при лечении больных с сопутствующими заболеваниями, в частности с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Накоплено немало данных, демонстрирующих безопасность применения бисопролола у больных с обструктивными заболеваниями легких [18, 19]. В небольшом открытом рандомизированном исследовании, в котором приняли участие 63 пожилых больных с сердечной недостаточностью (ФВ — 33%, I–II функциональный класс NYHA) и ХОБЛ (преимущественно 2-й стадии), сравнивали переносимость и эффективность карведилола и бисопролола. Интересно, что при сопоставимом уровне снижения ЧСС, отсутствии влияния на уровень NT-proBNP у больных, принимавших бисопролол, отмечено увеличение объема форсированного выдоха за 1 с примерно на 100 мл, что оказалось достоверным. На фоне приема бисопролола отмечено меньше побочных явлений, потребовавших отмены препарата (19 против 42, р=0,045) [20].

В одной из клиник Японии ретроспективно было изучено влияние терапии БАБ на долгосрочный прогноз больных с ХОБЛ и сердечной недостаточностью. Больные с ХОБЛ, госпитализированные в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности, были разделены на три группы согласно назначению БАБ при выписке: 52 больным был назначен карведилол, 34 — бисопролол, 46 больных не принимали БАБ после выписки. Прогноз оценивали через 34 мес. после выписки. В качестве конечных точек рассматривали смерть от всех причин и госпитализацию в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности и обострением ХОБЛ. Факт приема БАБ оказался единственным предиктором более благоприятного прогноза у этих больных (ОР 0,41, р=0,047), а среди больных, получавших БАБ, частота декомпенсаций ХСН и обострений ХОБЛ оказалась достоверно ниже у тех, кто принимал бисопролол [21].

По разным данным, от 20 до 50% больных с сердечной недостаточностью имеют сохранную ФВ ЛЖ. В таком случае принято говорить о так называемой диастолической сердечной недостаточности, характеризующейся диастолической дисфункцией ЛЖ, которая в свою очередь обусловлена повышением конечного диастолического давления ЛЖ, нарушением релаксации миокарда ЛЖ, снижением податливости ЛЖ. Диастолическая дисфункция часто оказывается предвестником нарушения систолической функции сердца. Диастолическая сердечная недостаточность характерна для пожилых больных, больных с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, клапанными пороками сердца, гипертрофической, рестриктивной кардиомиопатией и т. д. [22, 23]. БАБ широко используются эмпирически в лечении больных с диастолической сердечной недостаточностью с учетом их способности удлинять диастолу, способствовать улучшению релаксации ЛЖ, в то время как влияние их на прогноз неоднозначно.

Парадоксально, но до сих пор не проводилось крупных рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности БАБ у больных с сердечной недостаточностью с сохранной ФВ [24]. В 2014 г. опубликованы результаты метаанализа 2 рандомизированных и 10 обсервационных исследований с использованием БАБ у больных с диастолической сердечной недостаточностью. Были оценены данные более чем 20 тыс. пациентов. Отмечено незначительное (9%), но достоверное (р<0,001) снижение общей смертности на фоне лечения БАБ [25]. Проспективное наблюдение за пациентами с сердечной недостаточностью и сахарным диабетом в течение в среднем примерно 57 мес. показало, что прием БАБ (бисопролол или карведилол) ассоциировался с достоверным снижением общей смертности преимущественно за счет сердечно-сосудистой смертности, частоты повторных госпитализаций в отдаленном периоде. Связь приема БАБ с прогнозом не зависела от пола, типа сердечной недостаточности (систолическая или диастолическая), сопутствующей патологии, сопутствующей терапии [26].

Исследование CIBIS-ELD (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study in Elderly) имело основной целью оценку переносимости бисопролола и карведилола, назначенных в рекомендованных дозировках больным старше 65 лет с сердечной недостаточностью со сниженной и сохраненной систолической функцией. Среди пациентов, получавших бисопролол, реже отмечались неблагоприятные явления в виде бронхоспазма, усугубления бронхообструкции, анемии, чем в группе карведилола. Более выраженное снижение ЧСС также отмечено у больных, принимавших бисопролол [27]. Именно достигнутая на фоне терапии ЧСС была связана с отдаленным прогнозом у этих больных [28].

Повышение активности симпатоадреналовой системы характерно и для изолированной правожелудочковой сердечной недостаточности. Лечение больных с легочным сердцем на сегодняшний день не подразумевает обязательного применения БАБ. Однако в литературе встречаются данные, которые могут свидетельствовать о перспективности использования бисопролола в лечении изолированной правожелудочковой сердечной недостаточности. Так, в экспериментальной работе лечение крыс с легочной гипертензией низкими дозами бисопролола приводило к замедлению воспалительных и фиброзных изменений миокарда правого желудочка [29]. В небольшом исследовании 30 больных с сердечной недостаточностью получали бисопролол в максимально переносимой дозе (в среднем 5,3 мг/сут) в течение 4 мес. В конце периода наблюдения ФВ как левого, так и правого желудочков, измеренная методом радионуклидной ангиографии, достоверно увеличилась на 7,9 и 7,1% соответственно [30].

Резюмируя приведенные выше данные, можно заключить, что бисопролол (Конкор) с полным основанием считается высокоэффективным препаратом для лечения больных с недостаточностью кровообращения различной этиологии. Суточный профиль фармакокинетики, позволяющий принимать лекарство один раз в сутки, несомненно, повышает приверженность к лечению. Высокая степень селективности в отношении β1-адренорецепторов приводит к снижению частоты развития класс-специфичных побочных эффектов, также способствуя более широкому применению Конкора. Вновь появляющиеся экспериментальные и клинические данные, возможно, в будущем откроют новые показания для применения бисопролола (Конкора).