Антитромботические препараты при инсульте
А.В. Фонякин
доктор медицинских наук, кардиолог
ГУ НИИ неврологии РАМН
Л.А. Гераскина
кандидат медицинских наук, невролог
ГУ НИИ неврологии РАМН
Инсульт – катастрофическое цереброваскулярное осложнение. Хорошо известно, что шанс полного восстановления функций после инсульта намного ниже, чем после другого частого сердечно-сосудистого заболевания – инфаркта миокарда. Опыт лечения и реабилитации пациентов после инсульта показывает, что даже при упорстве и наличии силы воли выздоровление связано со стрессами, разочарованиями и истощением духовных и физических сил как самих пациентов, так и их близких. Ежегодно на этот путь вступают миллионы людей, хотя для многих пациентов полное выздоровление остается несбыточной мечтой. У большинства из них полностью меняется представление о том, что они раньше считали “нормальной” жизнью, у многих возникает стойкая инвалидность.
Даже без учета средств, необходимых для создания и функционирования полноценных реабилитационных служб, большое число госпитализаций и высокая зависимость многих перенесших инсульт пациентов от посторонней помощи говорят о том, что инсульт поглощает весьма существенную долю бюджета системы здравоохранения. Кроме того, пациенты, ранее перенесшие ишемическое нарушение мозгового кровообращения, в том числе преходящее (транзиторную ишемическую атаку), и/или малый инсульт (с полным восстановлением нарушенных функций), относятся к людям с повышенным риском повторного инсульта.
Одним из центральных звеньев механизма ишемического инсульта, независимо от причин его развития, является нарушение в свертывающей системе крови с активацией процессов тромбообразования. Тромбоз – это формирование тромба (сгусток клеток крови и фибрина) и фиксация его на внутренней поверхности сосуда. Это препятствует нормальному кровообращению и приводит к ишемии. Тромбоз развивается преимущественно при атеросклерозе крупных артерий, поражении мелких сосудов у пациентов с артериальной гипертонией. Исходя из этого противотромботическая терапия при ишемическом инсульте признана стандартом профилактики повторных мозговых ишемических событий. Для снижения риска повторного инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных тромбозом (например, ишемической болезни сердца), пациентам с ишемическим инсультом или транзиторными ишемическими атаками рекомендуют длительный прием тромбоцитарных антиагрегантов, блокирующих процесс формирования тромба на самой начальной стадии. Они препятствуют “слипанию” клеток крови и их прикреплению к сосудистой стенке. Наиболее распространенным и поистине универсальным средством из этой группы является ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин). При недостаточной эффективности АСК для этих же целей целесообразно использование комбинации АСК и дипиридамола. При непереносимости АСК либо при наличии специальных показаний назначают клопидогрел.
Довольно часто инсульт развивается в результате закупорки мозговой артерии эмболом (от греч. embolos – клин). Это “оторвавшийся” фрагмент тромба, сформировавшийся в отдалении от места мозгового поражения. Источником эмболов могут служить сердце, аорта и атеросклеротически измененные крупные сосуды головы, в частности сонные артерии. Для профилактики повторного нарушения мозгового кровообращения пациенты с высоким риском эмболии сердечного происхождения должны получать антикоагулянтную терапию.
Долговременное лечение непрямыми антикоагулянтами (варфарин, синкумар) необходимо при постоянной или пароксизмальной мерцательной аритмии, остром инфаркте миокарда, осложненном формированием тромба левого желудочка, дилатационной кардиомиопатии, ревматическом поражении аортального и митрального клапана, протезированных клапанах сердца. Вместе с тем назначение этих антикоагулянтов может быть противопоказано при ряде сопутствующих заболеваний (в частности, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки увеличивается риск кровотечений). В этих случаях более безопасно назначение антиагрегантных препаратов.
Однако существует ряд клинических ситуаций, когда необходимо экстренно начать антикоагулянтную терапию с наименьшим риском кровотечений. Прежде всего, это острый инсульт с высоким риском рецидива мозговых и других тромбоэмболических осложнений в течение первых недель заболевания. В этом случае препаратами выбора являются антикоагулянты прямого действия, которые оказывают непосредственное влияние на активность циркулирующих в крови факторов свертывания. К прямым антикоагулянтам относят гепарины: стандартный (нефракционированный) и фракционированный (низкомолекулярный).
Гепарин имеет длительную историю применения и продолжает широко использоваться в ангионеврологической практике. Однако у ряда больных не удается достичь желаемого антикоагулянтного эффекта, что вызвано индивидуальным отсутствием чувствительности к гепарину (гепаринорезистентностью) вследствие различных причин. Описаны также побочные явления в виде кровоизлияний, остеопороза, некроза кожи, феномена отмены.
При деполимеризации (в специальных условиях) стандартного гепарина в значительной мере устраняются его неблагоприятные эффекты, но сохраняются антикоагулянтные свойства. Одним из представителей низкомолекулярных гепаринов является Фраксипарин. Среди важнейших преимуществ данного препарата следует выделить высокую биодоступность небольших доз, быстрое, но предсказуемое антикоагулянтное действие после подкожного введения (1–2 раза в сутки), что освобождает от необходимости многократного лабораторного контроля в процессе лечения. Кроме того, Фраксипарин отличается небольшой частотой геморрагических осложнений и тромбоцитопении. Особо подчеркнем, что Фраксипарин проявляет антикоагулянтный эффект и при гепаринорезистентности.
Проведение терапии низкомолекулярными гепаринами (Фраксипарином) показано в целом ряде случаев, перечисленных ниже. Режим дозирования Фраксипарина зависит от цели его применения. С лечебной целью Фраксипарин вводится в дозе 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха) подкожно два раза в день; с целью профилактики требуется однократное введение.
У больных с кардиоэмболическим инсультом и большим инфарктом мозга или неконтролируемой артериальной гипертонией оральные (непрямые) антикоагулянты даже при наличии показаний к их применению должны назначаться не ранее чем через 2 недели после ишемического инсульта. Это обусловлено высоким риском такого осложнения, как кровоизлияние в мозг. Поэтому в ближайшие 2–3 недели от момента развития инсульта таким пациентам необходимо назначать прямые антикоагулянты, более безопасно – низкомолекулярные гепарины.
Результаты различных исследований говорят о том, что низкомолекулярные гепарины могут быть эффективны для профилактики последующей артериальной эмболии в условиях диссекции (расслоения внутренней оболочки) сонных и позвоночных артерий, которая в настоящее время рассматривается как относительно частая причина развития инсульта, особенно среди лиц молодого возраста. Цель терапии при диссекции и ишемическом инсульте заключается в предотвращении развития повторного инсульта и обеспечении восстановления поврежденной сосудистой стенки. Низкомолекулярный гепарин может ускорить растворение пристеночного тромба, таким образом способствуя обратному развитию диссекции и восстановлению просвета сосуда. Риск возникновения геморрагических мозговых осложнений, связанных с применением гепарина, относительно низок (<5%).
Другим показанием к назначению прямых антикоагулянтов является инсульт при установленной врожденной тромбофилии. Одним из вариантов тромбофилического состояния является антифосфолипидный синдром, сопровождающийся венозными и артериальными тромбозами в различных органах, а также выкидышами. Эта категория больных должна быть прицельно обследована на предмет выявления тромбоза глубоких вен, который является показанием к назначению краткосрочной и длительной терапии антикоагулянтами. У пациентов с анамнезом повторных тромботических эпизодов также необходимо рассматривать вопрос о длительном назначении антикоагулянтов.
Тромботические процессы могут поражать не только артериальную систему мозга, но и венозную. Тромбоз венозных синусов мозга является нечастым диагнозом в силу сложности его диагностики, хотя считается, что в той или иной степени венозные тромбозы наблюдаются при инсульте почти в 75% случаев. Подтвердить диагноз может магнитнорезонансная венография. В небольшом исследовании (20 человек) сравнивали лечебный эффект низкомолекулярного гепарина (Фраксипарина) и плацебо. В результате было доказано явное превосходство гепаринотерапии (p<0,01). 8 из 10 пациентов, получавших Фраксипарин, полностью выздоровели, у оставшихся 2 больных сохранился очень незначительный неврологический дефицит. В тоже время в группе плацебо только 1 пациент полностью выздоровел, а 3 умерло.
В другом исследовании, проведенном позже, 59 пациентов синус-тромбозом получали терапию Фраксипарином или плацебо, и также было продемонстрировано преимущество активного лечения прямым антикоагулянтом. Результаты этих исследований, а также данные практики свидетельствуют о том, что низкомолекулярные гепарины безопасны и эффективны при тромбозе синусов мозга. Антикоагулянтная терапия рекомендована даже если пациент имеет геморрагические венозные инфаркты. По истечении острого периода инсульта оправдано продолжение антикоагулянтной терапииоральными антикоагулянтами в течение 3–6 месяцев с последующим переходом на антиагреганты. Кроме того, всем лежачим больным с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения для профилактики тромбоэмболических осложнений рекомендуется назначение низкомолекулярного гепарина (Фраксипарина) в малых дозах.
Таким образом, антикоагулянты прямого действия широко востребованы для лечения больных с неотложными неврологическими заболеваниями. Эффективность и безопасность этого лечения максимальны при использовании, прежде всего, низкомолекулярных гепаринов. Их своевременное назначение способствует предотвращению тромботических осложнений, повторных нарушений мозгового кровообращения и улучшает прогноз больных, перенесших инсульт.
© Журнал “Нервы”, 2006, №4
Источник
Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А.
М.: ООО “Медицинское информационное агентство”. 2009. 224 с. ил.
2-е изд.
Прогресс нейронаук способствовал развитию и внедрению их новейших достижений в практику, что привело к резкому росту информации о тех или иных свойствах антитромботических препаратов, зачастую противоречивых. В связи с этим возникает потребность стандартизации основных подходов к их использованию.
В книге подытоживаются результаты международных мультицентровых исследований эффективности наиболее важных классов антитромботических гемангиокорректорных препаратов, обосновываются их оптимальные дозы при консервативном лечении и профилактике ишемических нарушений мозгового кровообращения.
Для врачей общей практики, неврологов, кардиологов и других специалистов, деятельность которых связана с пациентами с нарушениями мозгового кровообращения. Книга также может быть полезна преподавателям и студентам высших медицинских учебных заведений.
Книга издана при поддержке образовательного гранта компании Sanofi-Aventis
СОДЕРЖАНИЕ
Введение
Глава 1. Медицина, основанная на доказательствах: основные определения
1.1. Введение
1.2. Определение и структура клинического исследования
1.3. Виды клинических исследований
1.4. Фазы клинических исследований
1.5. Результаты клинического исследования: основные понятия
Глава 2. Физиология системы гемостаза
2.1. Введение
2.2. Активация тромбоцитарного звена гемостаза
2.3. Активация плазменного звена гемостаза
2.4. Естественные антикоагулянты
2.5. Фибринолиз
Глава 3. Основные группы антитромботических препаратов
Глава 4. Тромболитическая терапия
4.1. Введение
4.2. Общие положения тромболитической терапии
4.3. Системный (внутривенный) тромболизис при инсультах полушарной локализации
4.4. Внутриартериальный тромболизис
4.5. Комбинированные методы воздействия
4.5.1. Внутривенное и внутриартериальное введение тромболитика
4.5.2. Тромболизис и инструментальные методы воздействия на тромб
4.5.2.1. Тромболизис и механическая экстракция тромба
4.5.2.2. Тромболизис и транскраниальное воздействие ультразвука (сонотромболизис)
4.5.3. Тромболизис с использованием нейровизуализационных критериев отбора больных
4.6. Тромболизис при инфарктах в вертебрально-базилярной cистеме
4.7. Заключение
Глава 5. Антикоагулянты
5.1. Прямые антикоагулянты (препараты, инактивирующие тромбин)
5.1.1. Зависимые от антитромбина III ингибиторы тромбина
5.1.1.1. Гепарин
5.1.1.2. Гепарины низкого молекулярного веса
5.1.1.3. Гепариноиды
5.1.1.4. Гепарин, гепарины низкого молекулярного веса и гепариноиды в профилактике тромбоза глубоких вен
5.1.1.5. Терапия гепарином и его производными (заключение)
5.1.2. Независимые от антитромбина III ингибиторы тромбина
5.2. Непрямые (оральные) антикоагулянты
5.2.1. Оральные антикоагулянты и кардиоэмболический инсульт
5.2.2. Оральные антикоагулянты и атеротромботический инсульт
5.2.3. Тактика назначения оральных антикоагулянтов
5.3. Препараты с прямым дефибринирующим действием
5.3.1. Анкрод
5.3.2. Батроксобин
5.3.3. Дефибротид
Глава 6. Антиагреганты
6.1. Антиагреганты, влияющие на каскад арахидоновой кислоты
6.1.1. Ацетилсалициловая кислота (аспирин)
6.1.1.1. Применение аспирина при ишемических нарушениях мозгового кровообращения
6.1.1.2. Определение оптимальной дозировки аспирина
6.1.1.3. Побочные эффекты аспирина и пути их устранения
6.2. Антагонисты аденозиновых рецепторов
6.2.1. Тиклопидин
6.2.2. Клопидогрел
6.3. Препараты, влияющие на уровень циклических нуклеотидов
6.3.1. Дипиридамол
6.3.2. Пентоксифиллин
6.3.3. Цилостазол
6.4. Блокаторы гликопротеина IIb/IIIа тромбоцитов
6.4.1. Абсиксимаб
6.4.2. Лотрафибан
6.5. Препараты с сочетанным механизмом тромбоцитарной антиагрегации
6.5.1. Гипотензивные препараты
6.5.2. Вазоактивные препараты
6.6. Комбинированная (сочетанная) антиагрегантная терапия
6.6.1. Дипиридамол и аспирин
6.6.2. Клопидогрел и аспирин
6.7. Резистентность к антиагрегантной терапии
6.8. Основные положения оптимальной антиагрегантной терапии
Глава 7. Гемодилюция
Глава 8. Антитромботическая терапия при синдроме диссеминированного внутрисосудистого
свертывания
Глава 9. Антитромботическая терапия тромбозов внутримозговых синусов и вен
Глава 10. Особенности антитромботической терапии при различных подтипах ишемических нарушений мозгового кровообращения
Заключение
Приложения
2009 г.
Источник
Об одной из сложнейших проблем профилактики и лечения инсульта мы беседуем с заведующим кафедрой неврологии с курсом нейрохирургии Института усовершенствования врачей Национального медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова, доктором медицинских наук, профессором Олегом Виноградовым.
Кое-что о произошедшем инсульте действительно расскажет внешний вид пациента. Но, чтобы не ошибиться в лечении, этой информации будет мало. Чтобы спасти больного, нужно точно знать тип инсульта. Для этого понадобится несколько шагов: консультация невролога, затем анализы и электрокардиограмма, затем компьютерная или магнитно-резонансная томография. Только после консультации, анализов, ЭКГ и томографии врачам будет известно, что произошло с пациентом: ишемический или геморрагический инсульт, есть ли внутримозговые гематомы…
Цена ошибки в диагнозе слишком высока: пациенту с ишемическим инсультом антитромботическая терапия поможет, а у больного с кровоизлиянием в мозг отберёт последний шанс на жизнь.
Что отяжеляет картину?
При некоторых заболеваниях пациент переносит инсульт тяжелее. Например, при фибрилляции предсердий, известной и под другим названием – мерцательная аритмия. Почему мерцательная?
Болезнь характеризуется тем, что предсердия перестают сокращаться нормально, ритмично – а вместо этого хаотично подёргиваются, «мерцают». Внутри «мерцающих» предсердий, в их верхних частях, которые называются «ушки», кровь не может течь так, как нужно. Возникают своеобразные завихрения – и в итоге формируются тромбы. Как правило, крупного размера. Покидая сердце, сгустки крови довольно часто направляются в сторону головного мозга и закупоривают питающие его кровеносные сосуды.
Из-за больших размеров тромба велик и вред, который он наносит, перекрывая сосуд. Больные с фибрилляцией предсердий при инсульте чаще испытывают слабость в конечностях, чаще остаются прикованными к постели и чаще погибают. Чтобы предотвратить инсульт, при мерцательной аритмии врач должен назначить антикоагулянты. Но правильно подобрать препарат и режим лечения не так просто.
К тяжёлым инсультам приводят и… гормональные контрацептивы. У женщин, принимающих такие препараты, чаще всего возникает тромбоз венозных синусов и вен головного мозга, так называемый венозный инсульт. Диагностика его затруднена из-за неспецифической, «стёртой» клинической картины. Состояние пациентки обычно тяжёлое. А реакция на лекарства у женского организма с нарушенным гормональным балансом не всегда та, которую ожидают врачи.
Между двух огней
При лечении инсульта, вызванного тромбом, и при профилактике инсульта врач и пациент находятся между двух огней. С одной стороны, нужно уменьшить свёртываемость крови. С другой – не перестараться, избежать внутренних кровотечений.
«В первый месяц лечения варфарин увеличивает риск инсультов и кровотечений», – замечает доктор медицинских наук, заведующий кафедрой кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации медицинских работников и профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН Жанна Кобалава.
В США варфарин часто бывает причиной экстренной госпитализации пожилых пациентов. Из-за осложнений лекарственной терапии. Известный препарат нужно применять очень осторожно.
Но и более современные средства, чем варфарин, также могут привести к кровоизлияниям.
Риск и контроль
«Примерно 70% пациентов с мерцательной аритмией принимают антикоагулянты. Остальные 30%… Многие опасаются геморрагических осложнений, кровоизлияний. Если спросить врачей: «Что вы назначите в качестве антитромботической терапии пациенту 77 лет с мерцательной аритмией?» – то 55% ответят «аспирин», а ещё 45% – «ничего», – рассказывает доктор медицинских наук, профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии Первого МГМУ имени И. М. Сеченова Денис Андреев. – Но риск инсульта без антикоагулянтов всегда выше!» Риск кровотечений тоже не нулевой. По теории вероятности сильные кровотечения произойдут у трёх пациентов из ста – однако инсультов будет предотвращено значительно больше. Единственный способ уменьшить риск – чёткое соблюдение режима лечения: дозировки, времени приёма… Но контроль над состоянием больного должен быть всегда.
«Возможный выход из положения – измерять концентрацию препаратов в крови пациента. Если она низкая – значит, высок риск тромбов и инсульта, если она высокая – значит, велик риск кровотечений», – говорит Денис Андреев. Главное, чтобы врачи объединили усилия: при лечении фибрилляции предсердий очень важно сотрудничество между кардиологами и неврологами.
Неудобные удобства
Удобный режим лечения – не самое главное при приёме антикоагулянтов. Когда лекарство нужно принимать один раз в день, раз в месяц забывают о приёме 47% пациентов. Если препарат назначен дважды в день, о приёме забудут уже не 47, а 75%. «Но при двукратном приёме менее опасен пропуск доз, а при однократном – требуется почти идеальное соблюдение времени приёма», – объясняет Жанна Кобалава.
При неприверженности к лечению (проще говоря, когда пациент забывает принять лекарство) режим «два раза в сутки» более безопасен.
Какое же лекарство?
«Любой врач, который выявил фибрилляцию предсердий, должен оценить: риск инсульта, риск кровотечений, функцию почек. И эти три шага надо вносить в медицинскую документацию», – рекомендует Олег Виноградов. Остаётся шаг четвёртый: выбрать лекарственный препарат.
Традиционный варфарин? Более современные дабигатран (в высокой и низкой дозировке), ривароксабан и апиксабан?
Чёткого ответа на этот вопрос нет. Лучше подробно изучить данные исследований… По мнению специалистов, принявших участие в симпозиуме «Фокус на пациента при назначении антикоагулянтной терапии для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий» в рамках I Всероссийского форума антикоагулянтной терапии, апиксабан эффективнее и безопаснее, чем варфарин. При низких дозировках дабигатрана реже происходят ишемические инсульты.
Но статуса единственно верных для каждого пациента эти данные всё же иметь не могут.
Возвращение к лечению
«Если у человека с фибрилляцией предсердий уже был инсульт, назначать антикоагулянты обязательно, – предупреждает Олег Виноградов. – У большинства пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой на фоне фибрилляции предсердий возможно начать антикоагулянтную терапию в течение 14 дней. Для пациентов с внутримозговой гематомой оптимальное время возвращения к препаратам неизвестно». При тяжёлых инсультах приходится воздерживаться от антикоагулянтов месяц и даже более…
Если не проводить антитромботическую терапию, то велик риск нового инсульта. Заменить антикоагулянты аспирином, по ряду данных, малоэффективно. В ходе исследований аспирин давал тот же результат, что и… отсутствие антитромботических препаратов. При применении антикоагулянтов повторные инсульты случались реже.
Ещё раз о гипертонии
Чтобы спасти пациента от тяжёлого кровотечения, мало назначить ему препараты, влияющие на свёртываемость крови. Риск кровоизлияний увеличивает… высокое кровяное давление. Более того, гипертония часто приводит к геморрагической трансформации: когда уже произошёл ишемический инсульт, в поражённом месте происходит вторичное кровоизлияние в мозг. Вслед за ишемическим инсультом случается геморрагический – перегруженные сосуды не выдерживают.
Если правильно лечить гипертонию, вероятность геморрагической трансформации будет меньше…
Источник