Антитромбоцитарная терапия при инфаркте миокарда
Комментарии
Панченко Елизавета Павловна, д.н.н., профессор Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава РФ, Москва (Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Минздрава РФ, Москва)
В настоящее время доказано, что причиной развивающегося инфаркта миокарда (ИМ) является тромбоз коронарных артерий, возникающий, как правило, на месте имеющейся атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью. Поэтому антитромботическая терапия при ИМ должна быть направлена на скорейшее восстановление проходимости пораженной инфарктсвязанной артерии (ИСА), а также на борьбу с ее реокклюзией. Для растворения тромба, окклюзирующего артерию, используют тромболитические препараты, для поддержания проходимости коронарной артерии – различные классы антитромботических средств: препараты, влияющие на функцию тромбоцитов и ингибирующие ключевой фермент свертывания тромбин.
Тромболитические препараты
Первое в мире успешное введение тромболитического препарата (фибринолизина) в коронарную артерию было осуществлено Е.И.Чазовым и соавт. в 1975 г. и показало, что препараты этой группы уменьшают объем поражения миокарда, способствуют более быстрому восстановлению показателей ЭКГ. В дальнейшем была доказана эффективность тромболитических препаратов (стрептокиназа – СК, тканевой активатор плазминогена – ТАП, комплекс стрептокиназы с ацилированным плазминогеном – СКАП) в отношении выживаемости больных с ИМ в сравнении с плацебо. Доказана возможность снизить смертность при ИМ на 20% в условиях обычных отделений кардиореанимации при внутривенном введении СК. Исследования, проведенные позже (в 1990–1993 гг.), продемонстрировали сопоставимое влияние на смертность при ИМ всех вышеперечисленных тромболитиков. В дальнейшем было показано, что ТАП быстрее восстанавливает проходимость ИСА, однако через 3 ч от начала тромболизиса разницы по сравнению с СК не отмечалось.
Тем не менее ускоренное введение ТАП имеет преимущество в отношении показателей смертности за 30 дней наблюдения в особенности у больных моложе 75 лет, с передним ИМ и получивших ТАП в течение 4 ч от появления симптомов ИМ.
В большинстве контролированных клинических исследований показана линейная зависимость между временем от начала лечения и показателями смертности. Именно с этим связано стремление ускорить начало тромболитической терапии (ТЛТ) на 1–2 ч по сравнению с существующими на сегодняшний день рекомендациями. Подсчитано, что тромболизис в течение 1-го часа от начала симптомов ИМ не только способствует уменьшению смертности, но у 40% больных обрывает процесс развития ИМ, а также препятствует развитию необратимого повреждения миокарда, его дисфункции и внезапной смерти, более половины случаев которой приходится на первые часы ИМ. Таким образом, быстрота диагностики ИМ является определяющим фактором. Очень важно начать тромболизис (при отсутствии противопоказаний) в 1-й час от появления симптомов ИМ (так называемый “золотой” час).
ТЛТ входит в перечень стандартных мероприятий при крупноочаговом ИМ. Считается, что при ее использовании в первые 6 ч от начала ИМ она спасает потенциально некротизированный миокард, улучшает функцию левого желудочка и самое главное – снижает смертность от ИМ.
Среди осложнений ТЛТ наиболее серьезными являются внутричерепные кровоизлияния. Их частота при использовании СК составляет примерно 1–6 на 1000, ТАП – 5–10 на 1000 пролеченных больных. Среди других известны кровотечения, иммунные реакции, гипотония. Полагают, что разрыв миокарда также ассоциируется с тромболизисом. Известно, что у 10–15% больных с ИМ тромбы в коронарных артериях устойчивы к действию тромболитика. Проблема резидуального стеноза в ИСА после ТЛТ и связанных с ним ранней постинфарктной стенокардии, реокклюзии ИСА и рецидива ИМ также далека от полного решения. В этой связи обнадеживающим представляется применение транслюминальной баллонной ангиопластики в сочетании с ингибиторами llb/llla рецепторов тромбоцитов, гирудина. Даже на фоне ТЛТ смертность от острого ИМ в течение 1 мес составляет 6,3%, а частота инсультов – 1,5%, что дает основания для поиска новых, более эффективных и дешевых препаратов.
Рекомбинантная стафилокиназа, проурокиназа и “химерные” активаторы плазминогена изучаются в клинических исследованиях; получены первые обнадеживающие результаты.
Разрыв бляшки с нарушением целостности покрывающего ее эндотелия, экспонированием таких субэндотелиальных структур, как коллаген, фактор Виллебранда, является пусковым механизмом образования тромбоцитарного тромба и его первого этапа – адгезии тромбоцитов. После прикрепления тромбоцитов к поверхности поврежденного эндотелия происходит их склеивание друг с другом – агрегация тромбоцитов. Агрегацию стимулируют агонисты, циркулирующие в кровотоке, содержащиеся в бляшке и субэндотелии, выделяющиеся из тромбоцитов при адгезии и агрегации (коллаген, тромбин, тромбоксан А2 –ТхА2, фактор активации тромбоцитов, серотонин, АДФ, норадреналин). Сигнал от взаимодействия агониста с рецептором вызывает мобилизацию ионов кальция, что приводит к сокращению тромбоцитов, сопровождающемуся секрецией АДФ, серотонина, ТхА2. Секреция из гранул тромбоцитов биологически активных веществ получила название реакции “освобождения”. В результате этой реакции в процесс агрегации вовлекаются новые тромбоциты, он становится самоподдерживающимся и завершается формированием первичного тромбоцитарного тромба. Агрегация тромбоцитов завершается путем формирования мостиков между адгезивными белками (фибриноген, фактор Виллебранда) и активированными рецепторами lIb/llla тромбоцитов. Этот конечный этап агрегации тромбоцитов одинаков при всех возможных путях стимуляции тромбоцитов. Все вышесказанное делает применение препаратов антитромбоцитарного действия при ИМ патогенетически оправданным.
Ацетилсалициловая кислота – дезагрегант первого поколения, механизм действия которой связан с блокадой циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего в тромбоцитах блокируется синтез ТхА2 – мощного индуктора агрегации тромбоцитов. Эффективность ацетилсалициловой кислоты в лечении больных с острым имфарктом миокарда впервые была доказана в исследовании, целью которого было сравнительное изучение эффективности ацетилсалициловой кислоты в суточной дозе 160 мг, СК (1,5 млн ЕД/ч) или их комбинации в лечении острого ИМ. Терапия ацетилсалициловой кислотой, начатая сразу же после появления подозрения на наличие у больного острого ИМ, на 23% уменьшала показатели смертности, при этом риск развития геморрагических инсультов не увеличивался, а ишемических инсультов снижался. Оптимальным было сочетание ацетилсалициловой кислоты с тромболитиком, снижавшее показатели смертности по сравнению с группой плацебо на 42%. Специальный анализ результатов исследования позволил рассчитать, что немедленное назначение ацетилсалициловой кислоты в дозе 160 мг/сут позволит избежать 25 смертей и 10–15 нефатальных инфарктов или инсультов на каждую тысячу больных с подозрением на острый ИМ.
Ацетилсалициловая кислота эффективна и в отношении профилактики повторных ИМ, что было доказано в ряде исследований, а до опубликования результатов исследования CAPRIE в 1996 г. ацетилсалициловая кислота оставалась практически единственным дезагрегантом, эффективность и относительная безопасность которой при длительном применении были убедительно продемонстрированы у больных с перенесенным ИМ.
Тромбин осуществляет ключевую реакцию свертывания крови – превращение фибриногена, а также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, что оправдывает изучение эффективности препаратов антитромбинового действия при остром ИМ. Среди них наиболее известен гепарин, который является непрямым ингибитором тромбина, так как для осуществления антикоагулянтного действия ему необходим кофактор – антитромбин III.
Непрямые ингибиторы тромбина
В ряде исследований показано, что добавление гепарина улучшает проходимость ИСА после тромболизиса. Эти данные дали Американской ассоциации кардиологов основание рекомендовать назначение гепарина больным ИМ. Имеются указания, что подкожное введение гепарина вместе с СК предотвращает образование пристеночного тромбоза в левом желудочке. Однако однозначного ответа на вопрос, улучшает ли присоединение гепарина к терапии тромболитиком и АСК показатели смертности от ИМ, пока не получено.
Итак, в отношении дополнительного эффекта от присоединения гепарина к терапии тромболитиком при ИМ однозначного мнения на сегодняшний день нет, прежде всего из-за увеличения риска геморрагических инсультов (особенно у больных артериальной гипертонией и при использовании в качестве тромболитика ТАП). В рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению ИМ указано, что гепарин не способствует более быстрому лизису тромба, но при его назначении улучшается проходимость ИСА. Тем не менее гепарин не предотвращает реокклюзию ИСА после успешного тромболизиса. Если принято решение проводить гепаринотерапию, необходимо контролировать активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ), так как его увеличение до уровня более 90 с коррелирует с увеличением риска кровоизлияний в мозг. Несомненно также и то, что гепарин должен применяться в лечении ИМ при наличии у больного факторов риска тромбозов глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Эффективная терапия нефракционированным гепарином (НФГ) осуществляется посредством его внутривенного введения. Контроль за терапией НФГ осуществляют с помощью показателя АЧТВ. Существует зависимость между клинической эффективностью гепарина и величиной АЧТВ. Терапевтический эффект гепарина достигается при удлинении АЧТВ в 1,5–2,5 раза.
Гепарины с низкой молекулярной массой (ГНММ) являются частью молекулы гепарина и занимают примерно 1/3 от ее размера. Уменьшение размеров молекулы за счет деполимеризации приводит к изменению антикоагулянтных свойств, биодоступности, фармакокинетики и действия на тромбоциты. ГНММ в отличие от НФГ обладает активностью преимущественно против фактора Ха, у обычного гепарина соотношение активностей антитромбин/анти-Ха-фактор равно 1/1, у ГНММ – примерно 1/4. ГНММ менее “жадно”, чем НФГ, связываются с белками плазмы, что обеспечивает лучшую биодоступность небольших доз и быструю всасываемость из подкожных депо. ГНММ не связываются с эндотелиальными клетками, что обеспечивает больший период полужизни в плазме, имеют меньшую аффинность к фактору Виллебранда, что способствует уменьшению их влияния на тромбоциты и снижению частоты геморрагических осложнений. Контроль терапии ГНММ можно осуществлять с помощью определения активности против фактора Ха, однако это не является обязательным. Дозу ГНММ обычно рассчитывают с учетом массы тела больного.
Прямые ингибиторы тромбина
Остающийся после тромболизиса пристеночный тромб с экспонированным на его поверхности тромбином продолжает стимулировать фибринообразование, агрегацию тромбоцитов. Образующийся при ТЛТ плазмин обладает прокоагулянтной активностью, активируя V фактор и тем самым усиливая тромбинообразование через протромбиназный комплекс. Кроме того, известно, что и СК, и ТАП активируют тромбоциты, а антитела к СК стимулируют агрегацию тромбоцитов. Проблема ретромбоза остается краеугольным камнем тромболизиса. Применение гепарина улучшает лишь показатели 90-минутной проходимости ИСА, при этом увеличивается частота геморрагических осложнений. Гепарин слабо инактивирует связанный с фибрином тромбин и фактор Ха. Последний, находясь в составе протромбиназного комплекса, защищен от действия комплекса гепарин–антитромбомин III. Кроме того, естественный ингибитор гепарина – IV тромбоцитарный фактор, выделяющийся при реакции “освобождения” тромбоцитов, ингибирует гепарин в месте тромбообразования, а фибрин-мономер ингибирует активность комплекса гепарин–антитромбомин III. Все это заставило активно изучать эффективность других ингибиторов тромбина – гирудина, гирулога, являющихся по механизму действия прямыми ингибиторами тромбина.
Гирудин представляет собой белок, состоящий из 65 аминокислот. Гирудин селективно и практически необратимо ингибирует тромбин, связываясь с фибринсвязывающим участком и активным центром тромбина. Взаимодействие с субстратсвязывающим центром определяет специфичность гирудина в отношении тромбина. Отличие гирудина от других ингибиторов сериновых протеаз заключается в возможности необратимо блокировать тромбин сразу в двух местах, при этом ему не нужен антитромбин III. Гирудин из-за небольшого размера молекулы может ингибировать тромбин, связанный с тромбом, и тем самым ограничивать дальнейший рост тромба. Гирудин не действует на другие коагуляционные и фибринолитические ферменты (факторы Ха и IХа , ПрСа, плазмин, ТАП). Комплекс гирудин–тромбин циркулирует в крови 4–6 ч, после чего выводится органами ретикулоэндотелиальной системы. Циркулирующий свободный гирудин выводится почками. Для клинического применения гирудин получен рекомбинантным способом.
Рекомбинантный гирудин отличается от природного тем, что в его молекуле в позиции Туг-63 отсутствует сульфатная группа, поэтому его называют десульфатогирудином или дезирудином. Период полужизни дезирудина в организме здоровых добровольцев составляет 50–65 мин, а время полужизни его влияния на АЧТВ около 2 ч. Период полужизни гирудина увеличивается с возрастом, а также у больных атеросклерозом и с почечной недостаточностью. Специфического антидота у гирудина нет.
Сравнительное изучение эффективности гирудина и гепарина в качестве дополнительной терапии к тромболизису при остром ИМ проведено в исследовании ТIМI 9В. Вопреки ожиданиям, суммарная частота смертей, рецидивов ИМ, развития тяжелой сердечной недостаточности или кардиогенного шока в группах гирудина и гепарина в качестве дополнения к ТЛТ за 30 дней наблюдения была одинаковой и составила соответственно 11,9 и 12,9%. Частота больших геморрагических осложнений в группах также не различалась, составляла соответственно 5,3 и 4,6%.
Сравнительная эффективность и безопасность двух доз синтетического пептида гирулога и гепарина изучалась у больных с острым ИМ, получавших СК и гепарин в двойном слепом исследовании HERO. Гирулог является 20-аминокислотным пептидом и представляет собой комбинацию фрагмента С-конца гирудина, взаимодействующего с анионсвязывающим участком тромбина, и фрагмента N-конца, взаимодействующего с каталитическим участком тромбина. Исследование показало, что применение гирулога может улучшить показатели проходимости ИСА после тромболизиса СК без увеличения риска геморрагических осложнений, причем гирулог обладает большей эффективностью, чем гепарин. Однако размеры исследования не позволили сделать вывод о влиянии гирулога на клинические исходы у больных с острым ИМ.
Идеальный прямой ингибитор тромбина, должен давать мощный антитромботический эффект при умеренном удлинении АЧТВ, уменьшать рост пристеночного тромба после повреждения артериальной стенки, препятствовать отложению фибрина и тромбоцитов, быть эффективным при различных напряжениях сдвига потока, блокировать рост тромба на ранних стадиях его образования, способствовать эндогенному лизису тромба, характеризоваться быстрым началом действия, стабильным содержанием в крови, терапия должна легко контролироваться, не вызывать геморрагических осложнений, аллергии и не влиять на формулу крови. И гирудин, и гирулог частично отвечают этим требованиям, тем не менее короткий курс ни одного из них не влияет на тромботические исходы окклюзии коронароных артерий при длительном наблюдении. Необходимо дальнейшее изучение этих препаратов на большем материале и с более длительным курсом лечения.
Оральные антикоагулянты
Роль оральных антикоагулянтов в лечении ИМ остается противоречивой: они эффективны, но далеко не безопасны. Назначение оральных антикоагулянтов в большей степени целесообразно у больных с обширным передним ИМ, с внутрисердечным тромбом, эпизодами тромбоэмболических осложнений по большому и малому кругу кровообращения, при наличии мерцательной аритмии, у больных с признаками ТГВ. При этом следует поддерживать международное нормализованное отношение (МНО) на уровне от 2,0 до 3,0. Стоит подчеркнуть важность расчета показателя MHO, так как это позволяет избежать ошибок при оценке уровня антикоагуляции, связанных с использованием различных тромбопластинов.
Литература
1. Чазов Е.И., Матвеева Л.С., Мазаев А.В. и др. Внутрикоронарное назначение фибринолизина при остром инфаркте миокарда. Тер. арх. 1976; 48 (4): 8.
2. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’lnfarto Miocardica (GISSI): Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986; 1: 397–402.
3. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’infarto Miocardica (GISSI): Long-term effects of intravenous thrombolysis in acute myocardial infarction: final report of the GISSI study. Lancet 1987; 2: 871.
4. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17, 187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 2: 349–60.
5. Wilcox R.G., van der Lippe G., Olsson C.G. et al. for the ASSET (Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis) Study Group. Trial of tissue plasminogen activator for mortality reduction in acute myocardial infarction: Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis (ASSET). Lancet 1988; 2: 525.
6. Wilcox R.G, von der Lippe G., Olsson C.G. et al. For the Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis. Effects of alteplase in acute myocardial infarction: 6-month results from the ASSET study: the Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis. Lancet 1990; 335: 1175.
7. AIMS Trial Study Group. Effect of intravenous APSAK on mortality after acute myocardial infarction: preliminary report of a placebo-controlled clinical trial:AIMS Trial study group. Lancet 1988; 1: 545.
8. AIMS Trial Study Group. Long-term effects of intravenous anistreptase in acute myocardial infarction: final report of the AIMS study. AIMS Trial Study Group. Lancet 1990; 335: 427.
9. Gruppo Italiano per lo Studio Della Sopravvivenza NelL’Infarto Miocardico. GISSI-2: A factorial randomized trial of alteplase versus streptokinase and heparin versus no heparin among 12,490 patients with acute myocardial infarction. Lancet 1990; 336: 65–71.
10. The International Study Group. In-hospital mortality and clinical course of 20,891 patients with suspected acute myocardial infarction randomized between alteplase and streptokinase with or without heparin. Lancet 1990;336: 71–5.
11. ISIS-3: a randomized comparison of streptokinase vs tissue plasminogen activator vs anistreptase and of of aspirin plus heparin vs aspirin alone among 41299 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet l992; 339: 753–69.
12. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolitic strategies for acute myocardial infarction. N.Engl.J.Med., 1993; 329: 673–82.
13. Peto R. Aspirin after myocardial infarction. Lancet 1980, 1: 1172–3.
14. Antiplatelet trialist’s collaboration: collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy -I: Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy invarious categories of patients. Br. Mod. J. 1994; 308: 81–106.
15. A randomized, blind, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996, 348: 1329–3933
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Источник
Введение
Современная кардиология располагает достаточным арсеналом фармакотерапии в борьбе с медико-социальными потерями, вызываемыми болезнями системы кровообращения [1]. Неоспоримым является приоритет назначения пациентам, перенесшим острый коронарный синдром (ОКС), 4 групп лекарственных препаратов (антитромбоцитарных, гиполипидемических, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокаторов), применение которых в рандомизированных клинических испытаниях ассоциировалось с улучшением прогноза заболевания [2].
Особое место в профилактике повторных ишемических событий принадлежит антиагрегантам, основная задача которых — предотвращение формирования тромбоцитарных тромбов на поверхности нестабильных атеросклеротических бляшек [3]. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке в России и мире широко представлены антитромбоцитарные лекарственные препараты, реализующие свое действие у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) через различные патогенетические механизмы, такие как: ингибирование циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота (АСК)), блокада рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) и Р2Y12-рецепторов тромбоцитов (клопидогрел, празугрел, тикагрелор, тиклопидин), угнетение фосфодиэстеразы (дипиридамол, цилостазол) и антагонистическое взаимодействие с рецепторами гликопротеина IIb/IIIa (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан) [4].
В реальной клинической практике врачу необходимо из имеющегося множества выбрать идеальный антитромбоцитарный препарат, который характеризуется мощным дезагрегантным эффектом, не требующим лабораторного контроля; при этом препарат не должен повышать риск неблагоприятных лекарственных взаимодействий, будучи удобным в применении [5]. Зачастую врачу приходится проводить сознательное «ослабление» — деэскалацию мощности антитромбоцитарной терапии за счет применения менее интенсивных ингибиторов P2Y12-рецепторов при наличии у пациентов подтвержденного высокого риска кровотечений. С одной стороны, практикующему врачу нужно помнить, что, несмотря на высокий, но потенциально обратимый риск большинства геморрагических исходов, развитие ишемических событий зачастую имеет несопоставимые по тяжести для здоровья последствия [6]. С другой стороны, развитие жизнеугрожающего кровотечения у пациента с ОКС во время нахождения в стационаре значимо повышает риск смерти в силу совокупности многих причин [7, 8].
В каждом конкретном случае врачу необходимо принимать персонализированное решение в отношении агрессивности антитромботической терапии у пациента с ОКС на основании совокупности клинико-анамнестической информации. Недопустимо при отсутствии у пациентов объективизированного высокого риска кровотечений или наличия уже состоявшегося кровотечения проводить деэскалацию высокоэффективной антитромбоцитарной терапии. В то же время наличие уже состоявшегося кровотечения у пациента — это несомненный повод для деэскалации двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ). Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества при выявлении уже состоявшегося кровотечения необходимо рассмотреть возможность укорочения продолжительности ДАТТ или смены ингибитора P2Y12-рецепторов на менее сильный (например, с тикагрелора/празугрела на клопидогрел) [9]. Кроме того, активное кровотечение является очевидным противопоказанием к мощным ингибиторам P2Y12-рецепторов. В то же время неоспоримо, что предпочтительными препаратами для назначения пациентам с ОКС в составе ДАТТ в случае отсутствия высокого геморрагического риска являются так называемые «новые» дезагреганты — тикагрелор или празугрел [10]. При невозможности их назначения и при наличии у пациентов противопоказаний к назначению высокоинтенсивной антитромбоцитарной терапии вариантом рационального выбора является клопидогрел.
Клинические исследования
Параметры эффективности и безопасности клопидогрела были доказаны более чем у 100 тыс. пациентов с различными формами атеросклероза [11]. Фармакологически клопидогрел принадлежит к группе тиенопиридиновых дезагрегантов и обладает отличительным антитромбоцитарным действием: его активный метаболит необратимо модифицирует АДФ рецептор (P2Y12) на тромбоцитах и одновременно вызывает блокаду тромбоксана A2, что в итоге приводит к усиленному ингибированию агрегации тромбоцитов [12].
Высокая эффективность монотерапии клопидогрелом по сравнению с эффектом применения АСК была впервые подтверждена в проведенном у 19 185 больных исследовании CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) и характеризовалась снижением на 8,7% риска первичной конечной точки (ишемического события или смерти от него, р=0,043). При этом максимальный эффект достигался в подгруппах очень высокого риска (пациенты с коронарным шунтированием в анамнезе, сахарным диабетом 2 типа и/или гиперхолестеринемией), без повышения риска тяжелых кровотечений (р<0,05) [13]. В исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) у 12 562 пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, получавших сочетание АСК и клопидогрела, было показано снижение риска тромботических событий на протяжении 12 мес. по сравнению с пациентами на монотерапии АСК (р<0,001), при сопоставимой частоте жизнеугрожающих кровотечений (р=0,130) [14]. При этом субанализ PCI-CURE (n=2 568) продемонстрировал аналогичные по эффективности результаты на выборке пациентов с ОКС после экстренного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), без различий по числу больших кровотечений между группами монотерапии АСК и двойной терапии АСК + клопидогрел (р>0,05) [15]. Именно после исследования CURE концепция ДАТТ после ОКС стала доминирующей опцией в ведении этой группы больных.
В настоящее время для профилактики ранних тромбозов стентов при ЧКВ по поводу инфаркта миокарда (ИМ) и снижения риска смерти рекомендовано применять нагрузочную дозу клопидогрела 600 мг [9]. Следует отметить, что согласно инструкции к оригинальному клопидогрелу в России зарегистрирована дозировка 300 мг [16].
Многоцентровое исследование CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation), включавшее 2116 больных со стабильной ИБС и ЧКВ, позволило решить вопрос о необходимости дополнительного приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг за 6 ч до процедуры коронарного стентирования с последующим переходом на поддерживающую дозу клопидогрела 75 мг/сут (р=0,051), а также показало высокую эффективность препарата в отношении риска инсультов, ИМ в течение 1 года (снижение риска на 26,9%, р=0,02) [17].
Исследование CLARITY (CLopidogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY) стало основополагающим в определении преимуществ клопидогрела у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST. В исследование включили 491 больного. Частота первичной конечной точки (повторный ИМ) составила в группе плацебо + АСК 21,7% и 15% в группе клопидогрела + АСК при абсолютном снижении риска на 6,7% и относительном — на 36% (р<0,001), без выявления различий по геморрагическим исходам [18, 19].
Данные исследования COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) (n=45 852) также убедительно показали, что при ИМ прием ДАТТ в первые 24 ч в составе АСК и клопидогрела максимально позволяет снизить госпитальную летальность [20].
После проведения клинических исследований ДАТТ с участием клопидогрела протоколы PLATO и TRITON TIMI 38 исходили из априорной необходимости приема двойной терапии при ОКС и убедительно доказали более высокую эффективность применения ДАТТ в составе АСК и «новых» дезагрегантов при сравнении со схемой использования АСК и клопидогрела, при этом, однако, наблюдалось увеличение риска развития кровотечений [21, 22].
До настоящего времени дискуссионным остается вопрос о длительности ДАТТ у пациентов после ОКС [23]. Попытки персонифицированного обоснования ее сроков были предприняты в исследовании DAPT, оценившем у 9961 пациента с ИМ после ЧКВ соотношение рисков крупных кровотечений и ишемических событий при стандартной длительности двойной терапии и при ее продлении. Частота тромбозов стентов при продлении терапии уменьшалась на 71%, ишемических событий — на 53% (р=0,001), при этом пролонгация двойной терапии ассоциировалась с увеличением частоты больших кровотечений на 2,5% (р=0,001) [24]. Это исследование позволило разработать специальную шкалу для комплексной оценки баланса рисков ишемических и геморрагических событий PRECISE-DAPT [24]. Уменьшение сроков ДАТТ до 6 мес. рассматривалось при выявлении высокого риска кровотечений у пациента с ОКС при наборе 25 и более баллов по шкале PRECISE-DAPT, оцененной при выписке пациента из стационара на амбулаторный этап. Следует отметить, что значимым фактором, повышающим риск кровотечений на фоне назначения ДАТТ, является указание на любое перенесенное кровотечение, что необходимо учитывать практикующему врачу для рационализации выбора сроков и состава двойной терапии [25].
Далее рассмотрено клиническое наблюдение, демонстрирующее необходимость четкого обоснования деэскалации ДАТТ у пациента с ОКС с возникшим кровотечением при использовании стандартных интенсивных схем антитромботической терапии.
Клиническое наблюдение
Пациент Н., 69 лет (вес — 75 кг, рост — 174 см, индекс массы тела — 24,8 кг/м2), пенсионер, неработающий, проживающий в г. Кемерово. Поступил в клинику Кемеровского кардиологического диспансера 27 декабря 2019 г. по каналу скорой медицинской помощи с жалобами на интенсивные давящие боли за грудиной, возникшие в утренние часы, длительностью более получаса, без иррадиации и эффекта от приема 4 доз нитропрепарата.
В анамнезе пациента в течение 20 лет артериальная гипертензия. Максимальное артериальное давление (АД) — 220/100 мм рт. ст., адаптирован к АД 140/90 мм рт. ст. Диагноз гипертонической болезни установлен. Постоянно принимал: бисопролол 2,5 мг/сут, АСК 100 мг/сут. С 2001 г. появилась клиника стенокардии в пределах II функционального класса (ФК). ИМ и инсульты в анамнезе отрицает. Коронароангиография (КАГ) ранее не проводилась. В течение 1 нед. до настоящего ухудшения стал хуже переносить привычную физическую активность за счет появления дискомфорта за грудиной.
Из анамнеза жизни известно, что наследственность по болезням системы кровообращения у пациента не отягощена, не курит. Наличие хронической некардиальной патологии в прошлом отрицает. Гемотрансфузий и аллергических реакций не было.
По электрокардиограмме (ЭКГ), снятой врачом скорой медицинской помощи на дому, у пациента регистрировалась депрессия сегмента ST 1 см по задней стенке левого желудочка (ЛЖ). В ходе транспортировки пациенту дана нагрузочная доза АСК 250 мг, проведено внутривенное введение нефракционированного гепарина 5000 ЕД, морфина 1% 1 мл в разведении.
При доставке больного в приемное отделение стационара патологических физикальных изменений не выявлено, гемодинамически пациент был стабилен (АД 135/80 мм рт. ст., пульс 60 ударов в минуту). Исходные расчетные риски при ОКС составили по шкале госпитальной летальности GRACE 144 балла (высокий риск), по шкале оценки риска кровотечений CRUSADE — 24 балла (низкий риск). Лабораторно отмечено повышение значений тропонина I до 1,2 нг/мл. Гемоглобин при поступлении составлял 160 г/л, эритроциты — 5,17×1012/л.
На ЭКГ при поступлении в стационар выявлена синусовая брадикардия с частотой 55 ударов в минуту, субэндокардиальная ишемия по задней стенке ЛЖ сохранялась. Ультразвуковое исследование сердца выявило отсутствие нарушений локальной сократительной способности миокарда ЛЖ, фракцию выброса ЛЖ, равную 63%, признаки гипертрофии ЛЖ, склеротические изменения аорты, аортального и митрального клапанов.
Пациент был квалифицирован как больной с ОКС без подъема сегмента ST высокого риска и из приемного отделения экстренно направлен в операционную для проведения КАГ. В ходе исследования выявлен изолированный субтотальный (95%) стеноз правой коронарной артерии (ПКА). Больному в операционной назначена нагрузочная доза тикагрелора 180 мг с последующим выполнением эффективной ангиопластики со стентированием субтотального стеноза ПКА. Для реваскуляризации интервенционным хирургом был выбран стент с лекарственным покрытием. Дополнительно пациенту проводилась инфузия нефракционированного гепарина до достижения значений активированного частичного тромбопластинового времени более 300 с.
После выполнения оперативного вмешательства пациент переведен в блок интенсивной терапии инфарктного отделения. Назначены тикагрелор 90 мг 2 р./сут и АСК 75 мг в обед, бисопролол 2,5 мг утром, периндоприла аргинат 2,5 мг утром, розувастатин 40 мг на ночь.
Через 2,5 ч после выполнения ЧКВ у пациента развилось правостороннее носовое кровотечение в объеме до 250 мл. В течение получаса на фоне прикладывания пузыря со льдом, в силу сохранения кровянистых выделений из носа, был выполнен дополнительный гемостаз гемостатической губкой без выраженного эффекта, после чего экстренно проведена передняя тампонада с позитивным результатом — остановкой кровотечения.
На протяжении последующих нескольких часов наблюдалось двукратное рецидивирование носового кровотечения: повторная тампонада проведена с раствором аминокапроновой кислоты, затем адреналина, что привело к полной остановке кровотечения. Проводился мониторинг гемодинамики, параметров общего анализа крови и коагулограммы, однократно была выполнена агрегатограмма. Было зафиксировано снижение уровня гемоглобина до 112 г/л, эритроцитов — до 4,5×1012/л, признаков гипокоагуляции не выявлено, по агрегатограмме крови регистрировалась гипоагрегация тромбоцитов со всеми индукторами.
Пациент был консультирован ЛОР-врачом, данных за органическую патологию, новообразования в полости носоглотки не выявлено. Проведена обработка носоглотки, дополнительных манипуляций не потребовалось.
В течение 24 ч после остановки кровотечения пациент получал монотерапию АСК. Проведена оценка риска кровотечений по шкале PRESICE-DAPT. С учетом факта свершившегося у пациента кровотечения у пациента определено 25 баллов, что обусловило в перспективе необходимость сокращения сроков ДАТТ. Коллегиально было принято решение о деэскалации ДАТТ с дальнейшим назначением клопидогрела 75 мг/сут. На следующий день после достижения стойкого гемостаза пациенту была назначена нагрузочная доза клопидогрела 300 мг.
После 1 сут нахождения в блоке интенсивной терапии больной продолжил лечение в общей палате, без проявлений коронарной, сердечной, хронотропной недостаточности, нарушений ритма сердца и рецидивирования кровотечений на протяжении 7 дней. ЭКГ-динамика выявила течение Q-необразующего задненижнего, заднебазального ИМ. На 8-е сут госпитализации пациент выписан на амбулаторную реабилитацию по месту жительства с клиническим диагнозом: ИБС. Инфаркт миокарда от 22.12.2019, Q-необразующий, задненижний, заднебазальный, неосложненный, Killip I. Ангиопластика со стентированием ПКА от 22.12.2019 (1 DES). ХСН 1 ФК 1. Гипертоническая болезнь III стадии, риск 4. Дислипидемия. Эпистаксис от 22.12.2019 (передняя тампонада).
На постоянной основе для лечения назначен прием следующих препаратов:
АСК 75 мг в обед после еды;
клопидогрел 75 мг утром в течение 6 мес.;
бисопролол 2,5 мг утром;
периндоприла аргинат 5 мг 2 р./сут (утро, вечер);
амлодипин 5 мг на ночь;
розувастатин 40 мг на ночь.
Обсуждение
В настоящее время пациент находится на диспансерном наблюдении кардиологом, жалоб не предъявляет, рецидивов кровотечения не зарегистрировано. Терапию регулярно принимает, стабилизирован по уровню АД, пульса и показателям липидного спектра, повторно геморрагических событий с момента выписки не отмечал. Осматривался повторно оториноларингологом, данных за органическую патологию не выявлено, хирургическая коагуляция сосудов носа не рекомендована.
Безусловно, авторы далеки от мнения, что состоявшееся носовое кровотечение стало результатом использования высокоэффективного «нового» дезагреганта. Скорее, речь идет о наличии у пациента исходного субклинического высокого риска кровотечений, который реализовался при развитии ОКС и использовании агрессивной схемы антитромботической терапии с применением АСК, второго антиагреганта и нефракционированного гепарина. Это клиническое событие определило необходимость рациональной деэскалации первоначально выбранной терапии и сокращения сроков ДАТТ до 6 мес. Такие случаи не являются частыми, однако могут встречаться в практике врачей, оказывающих помощь пациентам с ОКС на разных этапах лечения, что требует коллегиального обсуждения дальнейших медикаментозных схем ведения пациента.
Заключение
Таким образом, при определенных клинических ситуациях, которые встречаются в практике врача, оказывающего помощь пациенту с ОКС, и требуют коллегиального обсуждения, рациональным выбором схемы ДАТТ при ОКС может быть использование АСК 75–100 мг/сут вместе с клопидогрелом 75 мг/сут. Обоснованным и объективным инструментом для оценки риска кровотечений у пациента с ОКС и возможной деэскалации и сокращения стандартных сроков ДАТТ является шкала PRESICE-DAPT.