Антиагреганты после инфаркта миокарда

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма – ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов – NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока – остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов – наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии – коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) – продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов – образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия – прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов – ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа – составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель – плавике, тиклопидин – тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% – среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации – адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb – факто Виллибранта; ФГ – фибриноген; ТАх2 – тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 – ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов – синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го – 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы – агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях – увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% – 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, – общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин – С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры – синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия – синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I – поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II – поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов – антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка – основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах – 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом – гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 – 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель – плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил – первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Опубликовал Константин Моканов