Антагонисты рецепторов ангиотензина ii в лечении сердечной недостаточности

Анатомически у женщин отмечается меньший диаметр аорты, а также меньшая протяженность артериальных сосудов, чем у мужчин. Кроме того, для женщин характерно более высокое пульсовое давление, более высокая ЧСС, более выраженное (до 50%) повышение артериального давления (АД) при статической нагрузке. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) у женщин встречается чаще, чем у мужчин, причем преобладает концентрическая ГЛЖ (утолщение стенок ЛЖ без изменения размеров полости). У мужчин же чаще встречается эксцентрическая ГЛЖ [2].
Более 50% женщин с АГ имеют компоненты метаболического синдрома (сахарный диабет (СД) 2 типа – 63,5% и повышенный индекс массы тела (ИМТ) – 49,6%) [2].
Кроме того, существуют специфические факторы риска развития АГ у женщин:
• менопауза,
• гормональная контрацепция,
• беременность и связанные с нею метаболические нарушения.
По сравнению с мужчинами у женщин наблюдается более низкий уровень систолического артериального давления (САД) в возрастной группе от 30 до 44 лет [3]. Однако с возрастом САД у женщин нарастает быстрее, чем у мужчин. В результате в возрастной группе старше 60 лет женщины–гипертоники значительно превалируют над мужчинами и имеют более высокие уровни АД. Повышение с возрастом сердечно–сосудистого риска, обусловленного АГ, можно объяснить снижением влияния эстрогенов на организм женщины, «защищающих» ее до менопаузы. Эстрогены улучшают функцию эндотелия сосудов, а также изменяют липидный спектр крови, повышая уровень липопротеидов высокой плотности и способствуя синтезу apo–AI в печени [4]. Кроме того, под действием эстрогенов происходит дилатация коронарных артерий [5]. Действительно, значительное повышение САД у женщин отмечается после менопаузы, но является ли это следствием возрастных изменений или непосредственно гормональных нарушений, связанных с климаксом, в настоящее время остается неясным. Результаты исследований, посвященных этой проблеме, довольно противоречивы: одни авторы утверждают, что повышение АД связано с менопаузой, другие говорят об обратном. Одно из недавних исследований (SIMONA), включившее более 18тыс. женщин показало, что менопауза оказывает влияние на повышение АД, но это влияние невелико (около 3/3 мм рт.ст.) и значительно замаскировано прочими возрастными факторами повышения АД [6].
Тем не менее не подлежит сомнению тот факт, что с наступлением менопаузы значительно возрастает риск развития сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин. Этим объясняется интерес в исследовании заместительной гормональной терапии (ЗГТ), ее способности предотвратить развитие заболеваний ССС. Результаты большого количества исследований подтверждают, что женщины, получающие ЗГТ, реже страдают от ишемической болезни сердца (ИБС) и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [7]. Вместе с тем было отмечено небольшое повышение САД у женщин, получавших ЗГТ. Согласно недавнему Кохрановскому обзору ЗГТ статистически достоверно снижает частоту переломов костей и возникновения колоректального рака, но при этом значительно повышает риск развития тяжелых ССЗ, инсульта, тромбоэмболий, рака молочных желез, заболеваний желчного пузыря, а у женщин старше 65 лет – деменции [8].
Таким образом, в настоящее время ЗГТ не рекомендуется применять в качестве профилактики ССЗ у женщин в постменопаузе.
Еще один специфический для женщин фактор риска развития АГ – прием гормональных контрацептивов. От­мечается незначительный, но поддающийся обнаружению подъем АД у 5% женщин, использующих оральную контрацепцию, причем АД возвращается к нормальным цифрам спустя 6 месяцев после прекращения приема препаратов. Тем не менее можно выделить группы риска АГ, индуцированной контрацептивами (зачастую ассоциирована с прогестагенным, а не эстрогенным компонентом):
• АГ в семейном анамнезе
• АГ во время беременности
• Болезни почек
• Ожирение
• Возраст более 35 лет
• Длительный прием контрацептивов
• Монофазные контрацептивы (содержат больше прогестагенов)
Согласно последним Европейским Рекомендациям по лечению АГ (2007 года), эффективность антигипертензивной терапии и положительные эффекты от снижения АД одинаково благоприятны как для мужчин, так и для женщин. При этом любой из препаратов пяти классов (b–блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и антагонисты ангиотензиновых рецепторов) может быть выбран в качестве терапии первой линии лечения АГ. Однако ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) запрещено использовать во время беременности из–за тератогенного влияния этих препаратов на плод.
Принимая во внимание тот факт, что АГ у женщин часто сочетается с такими метаболическими нарушениями, как дислипидемия, избыточная масса тела, ожирение, СД 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), подбор антигипертензивной терапии часто затруднен. Предпочтение следует отдавать препаратам, в меньшей степени влияющим на обмен липидов и углеводов. К таким метаболически нейтральным препаратам относятся блокаторы медленных кальциевых каналов и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II).
Механизм действия АРА связан с устранением эффектов ангиотензина II, обусловленных его взаимодействием с АТ1–рецепторами. При этом:
• устраняется прямое вазоконстрикторное влияние ангиотензина II на стенку артерий,
• снижается патологически повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках,
• уменьшается реабсорбция натрия в почечных канальцах,
• снижается секреция альдостерона, аргинина и вазопрессина, эндотелина–1 и норадреналина.
При длительном применении АРА тормозят пролиферативное действие ангиотензина II на кардиомиоциты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, мезангиальные клетки и фибробласты.
Таким образом, кроме непосредственно гипотензивного эффекта, отмечается регрессия патологического ремоделирования сосудистой стенки, уменьшение ГЛЖ (кардиопротективный эффект).
Одним из преимуществ АРА является отсутствие влияния на систему кининов. При их применении у пациентов не наблюдается повышения в крови уровня брадикинина, способного вызвать гипотонию и сухой кашель [9]. Кроме того, брадикинин является мощным фактором, влияющим на почечную микроциркуляцию. Накопление брадикинина (например, в результате применения ингибиторов АПФ) вызывает выраженное снижение тонуса выносящих почечных артериол, что может привести к уменьшению внутриклубочкового давления фильтрационной фракции и скорости клубочковой фильтрации. В отличие от ингибиторов АПФ АРА практически не влияют на тонус выносящих почечных артериол. А их способность тормозить пролиферацию мезангиальных клеток объясняет преимущество АРА перед ингибиторами АПФ в назначениях пациентам с протеинурией.
По сравнению с ингибиторами АПФ переносимость АРА оказывается лучшей при сходной эффективности. В двойном слепом рандомизированном исследовании MARAVEL, сравнивающим ирбесартан в дозе 150–300 мг в сутки и эналаприл 10–20 мг в сутки, оба препарата снижали АД до целевых цифр (128,8 и 79,9 мм рт.ст. в группе ирбесартана и 127,2 и 80,5 мм рт.ст. в группе эналаприла), однако частота, вероятно, связанных с лечением побочных эффектов составила всего 9,2% в группе ирбесартана в сравнении с 24,6% в группе эналаприла [10].
Значительное количество исследований подтверждают, что АРА оказывают более выраженный нефропротективный эффект по сравнению с препаратами других групп. Например, в исследовании IDNT (n=1715, период наблюдения 2,6 лет), сравнивающем блокатор кальциевых каналов амлодипин (10 мг 1 раз в сутки) и ирбесартан (300 мг 1 раз в сутки) у пациентов с АГ и диабетической нефропатией, выяснилось, что риск удвоения креатинина на 37% ниже в группе ирбесартана (р<0,001). Кроме того, относительный риск развития терминальной стадии почечной недостаточности был на 23% ниже в группе ирбесартана [11].
Как упоминалось выше, важной особенностью АРА, позволяющей с успехом применять препараты этой группы для лечения АГ у женщин, является их метаболическая нейтральность. АРА не влияют на обмен липидов, не вызывают (подобно блокаторам b–адреноре­цеп­торов) гипергликемии. У пациентов с СД возможно их применение без риска развития гипогликемических состояний. Для лечения больных АГ и СД особый интерес представляет уникальная способность АРА активировать PPAR–гамма, вследствие чего повышается чувствительность периферических тканей к инсулину, снижается оксидативный стресс в сосудистой стенке [12].
Исследование VALUE (n>15000) продемонстрировало тенденцию к снижению риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) в группе БАР валсартана над амлодипином у пациентов с АГ [13].
Таким образом, наиболее рациональным представляется применение АРА для лечения АГ у пациентов с СД 2 типа, у которых они наиболее эффективно предотвращают развитие ХСН, прогрессирование нефропатии, а также эффективно снижают уровень микроальбуминурии.
После проведения крупного мета–анализа BPLTTС (n=87669) выяснилось, что пациенты с АГ, принимающие АРА, в сравнении с больными, получающими антигипертензивные препараты других классов, на 10% реже умирают от сердечно–сосудистых катастроф, на 21% реже переносят инсульт и на 17% реже страдают от СН (табл. 1) [14].
В настоящее время особый интерес вызывает потенциальная возможность назначения АРА в качестве препаратов, уменьшающих проявления застойной сердечной недостаточности. При длительно текущей ХСН происходит частичная смена пути превращения ангиотензина I в ангиотензин II с системного (при помощи АПФ) на химазный (происходящий непосредственно в тканях), при этом отсутствует субстрат для работы обязательных в данном случае ингибиторов АПФ и желаемого от лечения эффекта можно не достигнуть. В этой связи АРА представляют особый интерес в качестве препаратов для лечения ХСН, эффективность которых доказана такими исследованиями, как CHARM, Val–HeFt, VALUE. Действуя на уровне рецепторов, т.е. на конечном этапе ренин–ангиотензинового каскада, эти препараты блокируют эффекты ангиотензина, независимо от того, образован ли он системно в ре­нин–ангиотензиновой системе (РАС) или местно (в кардиомиоцитах) через альтернативные пути с участием вазопептидаз (в том числе химазы).
На протяжении последних лет у АРА было выявлено множество клинически значимых положительных эф­фектов, которые вывели эту группу препаратов на позиции наиболее перспективной в лечении АГ. Во–первых, выяснилось, что применение АРА способно предотвращать дебют СД, относительное снижение риска его развития составляло около 20% в исследованиях CHARM, SCOPE, VALUE, LIFE и превышало 80% в исследовании ALPINE. Во–вторых, неожиданной находкой стала возможность предотвращения фибрилляции предсердий (ФП) при применении АРА, а также меньшее количество пароксизмов ФП, что связывается с их противофибротической активностью и электрической стабилизацией миокарда. В–третьих, в исследовании CHARM и
VALIANT было продемонстрировано, что АРА не уступают ингибиторам АПФ в лечении пациентов с ХСН в отношении снижения сердечно–сосудистой смертности.
Указанные свойства АРА позволяют отдать предпочтение препаратам этого класса при лечении пациентов с АГ в сочетании со следующими состояниями:
• сердечная недостаточность,
• инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе,
• диабетическая нефропатия,
• протеинурия/микроальбуминурия,
• ГЛЖ,
• ФП,
• метаболический синдром,
• кашель при приеме ингибиторов АПФ [15].
При выборе антигипертензивного препарата из группы АРА следует учитывать, что наибольшей доказательной базой на сегодняшний день обладает препарат лозартан. Молекула лозартана была синтезирована в 1988 году, это первый препарат из группы БАР, и по сей день с успехом применяющийся для лечения АГ.
В исследовании LIFE (n=9193 больных, 4963 из которых были женщины) проводилось сравнение лозартана (50 мг в сутки) с блокатором b–адренорецепторов атенололом (50 мг в сутки), с добавлением 12,5 мг гипотиазида и последующим увеличением дозы препаратов до достижения целевого уровня АД. В исследовании участвовали пациенты с АГ и ГЛЖ. По прошествии 5 лет наблюдения среди получавших лозартан пациентов было отмечено статистически достоверное снижение частоты тяжелых сердечно–сосудистых осложнений на 13%, без достоверного изменения частоты развития ИМ, но при достоверном снижении риска развития ин­сульта на 25%. Причем преимущества лозартана перед атенололом были выявлены в основном у женщин и у пожилых людей (старше 70 лет) [16].
В другом крупном исследовании RENAAL (n=1513) оценивалась эффективность лозартана у пациентов с АГ, СД 2 типа и диабетической нефропатией. В результате приема лозартана (50–100 мг в сутки) на 25% снижался риск удвоения плазменной концентрации креатинина и на 28% снижался риск развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). Кроме того, по сравнению с группой, получающей плацебо, в группе лозартана статистически достоверно снижался уровень протеинурии и частота первичной госпитализации [17].
В проведенных исследованиях лозартан зарекомендовал себя не только как эффективное гипотензивное средство, но и как препарат, улучшающий функцию почек у пациентов с СД 2 типа и диабетической нефропатией. Говоря о достоинствах этого препарата, нельзя не отметить его безопасность и хорошую переносимость пациентами. В малоизвестном исследовании JLIGHT сравнивался гипотензивный эффект лозартана и амлодипина у пациентов с ХПН. В результате оба препарата одинаково снижали АД, но лозартан статистически достоверно снижал суточную протеинурию. За­служи­вает внимания тот факт, что при дозировке амлодипина 2,5–5 мг в сутки, суточная дозировка лозартана достигала 1000 (!) мг, но при этом у пациентов, получающих лозартан, не отмечалось побочных эффектов или субъек­тивно плохой переносимости. [18]
Стоит отметить, что их всех БАР только лозартан с доказанной эффективностью значительно увеличивает экскрецию мочевой кислоты (до 300%), что делает привлекательным его применение у пациентов с подагрой [19].
Таким образом, БАР лозартан обладает качествами, особенно ценными при лечении АГ у женщин:
1) способность предотвращать развитие сердечно–сосудистых катастроф;
2) минимальное количество нежелательных реакций;
3) эффективность в понижении АД;
4) отсутствие влияния на метаболизм липидов и углеводов.
Единственный существенный недостаток препаратов из группы АРА – их высокая стоимость. Но в настоящее время на рынке представлены новые качественные дженерики, не уступающие в эффективности и безопасности оригинальным препаратам, но значительно более доступные. Так, недавно в аптеках появился лозартан производства фармацевтической компании КРКА – Лориста.
Достоинства препаратов из группы АРА позволяют с успехом применять их в качестве одного из компонентов комплексной терапии в лечении АГ у женщин.

Литература
1. Чазов Е.И., Чазова И.Е. (ред.). Руководство по артериальной гипертонии. М., 2005.734 с.
2. Недогода С.В. Особенности патогенеза и лечения АГ у женщин: Проблемы женского здоровья.2007.№1.47–57
3. Lawes CMM, Vander Hoom S, Law MR, Elliott P, MacMahon S, Rodgers A. Blood pressure and the global burder of disease 2000. Part I: Estimates of blood pressure levels. J Hipertense 2006; 24:413–422. OS.
4. Braunwald E. et al: Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th ed.2007; 1956
5. Nanette Kass Wenger, Peter Collins. WOMEN & HEART DISEASE Second edition 2005; 363–364;
6. Zanchetti A, Facchetti R, Cesana GC, Modena GM, Pirrelli A, Sega R. Menopause–related blood pressure increase and its relationship to age and body mass index: the SIMONA epidemiological study. J Hypertense 2005; 23 2269–2276. OS.
7. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2003; 133:933–41.
8. Farguhar CM, Marjioribanks J, Lethaby A, Lamberts Q, Suckling JA. The Cochrane HT Study Group. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane database of Systematic Rewiews 2005. Issue 3. Art No CD004143. DOI 10.1002/1465868. CD004143.pub2.MA.
9. Warner KK, Visconti JA, Tschampel MM: Angiotensin II receptor blockers in patients with ACE inhibitor–induced angioedema. Ann Pharmacother 2000; 34:526.
10. Coca A, Carlo C, Garsia–Puig J, A multicentral, randomized, double–blind comparison of the efficacy and safety of irbesartan and enalapril in adults with mild to moderate essential hypertension, assessed by ambulatory blood pressure monitoring: the MARAVEL study. Clin Ther 2002;24:126–38
11. Rodby RA et al. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:487–97 (b) N Engl J Med 2001;345:851–60
12. Sugimoto K., Qi NR, Kazdova L., et all: Telmisartan but not valsartan increases caloric expenditure and protects against weight gain and hepatic steatosis. Hypertension 47:1003, 2006
13. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, Hua T, Laragh J, McInnes GT, Mitchell L, Plat F, Schork A, Smith B, Zanchetti A: Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022–31
14. MacMahon S. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration – Second cycle of analyses. Program and abstract of the 13th European Meeting on Hypertension (June 13–17, 2003; Milan, Italy).www.medscape.com
15. Mancia G, et al 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertention: The Task Force for the Management of Arterial Hypertention of the European Society of Hypertention (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens, 2007.25(6):1105–1187
16. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al: Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): A randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995.
17. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Grunfeld J–P, Keane WF, Kurokawa K, McGill JB, Mitch WE, Parving HH, Remuzzi G, Ribeiro AB, Schluchter MD, Snavely D, Zhang Z, Simpson R, Ramjit D, Shahinfar S: Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL). JRAAS 2000;1:328–35
18. Iino Y, Hayashi M, Kawamura T, Shiigai T, Tomino Y, Yamada K, Kitajima T, Ideura T, Koyama A, Sugisaki T, Suzuki T, Umemura S, Kawaguchi Y, Uchida S, Kuwahara M, Yamazaki T: Renoprotective effect of losartan in comparison to amlodipine in patients with chronic kidney disease and hypertension – a report of the Japanese Losartan Therapy Intended for the Global Renal Protection in Hypertensive Patients (JLIGHT) study. Hypertens Res 2004;27:21–30
19. Dang A., Zhang Y., Liu G., et al: Effects of losartan and irbesartan on serum uric asid in hipertensiv patients with hyperuricaemia in Chinese population. J hum Hypertense 2006; 20:45–49