Антагонисты кальция при сердечной недостаточности

Классификация

Антагонисты кальция, несмотря на одинаковый механизм действия (неконкурентная блокада медленных кальциевых каналов L–типа в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки; другое название класса – блокаторы кальциевых каналов), подразделяются на дигидропиридиновые производные (нифедипин, фелодипин, нитрендипин, лацидипин, амлодипин и др.), фенилалкиламины (верапамил) и бензотиазепины (дилтиазем). Последние две группы АК обладают в отличие от дигидропиридинов отрицательным инотропным (снижение сократительной способности миокарда) и отрицательным хронотропным (замедление ритма сердца) действием. Среди АК особое место занимает амлодипин , представитель 3–го поколения, обладающий наиболее продолжительным действием, как антигипертензивным, так и антиишемическим, и успешно прошедший всестороненнее изучение во многих клинических исследованиях.

Доказательства эффективности

Снижение повышенного АД уменьшает риск развития фатальных и нефатальных сердечно–сосудистых осложнений [1], причем АК, по данным завершившихся исследований, таких как STOP–2 [2], NORDIL [3], INSIGHT [4], ELSA [5], ALLHAT [6], CONVINCE [7], INVEST [8], в этом плане не уступают препаратам сравнения, считающихся стандартными – диуретикам и ? –блокаторам. Полученные данные по АК нашли отражение в новых рекомендациях Европейского общества по АГ [9] и в новом 7 докладе Объединенного национального комитета по контролю за АД в США [10]. Амлодипин, по данным исследований ALLHAT и особенно недавно завершившегося VALUE [11], оказался сопоставимым по эффективности с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Более того, в сравнении с валсартаном амлодипин достоверно снизил частоту развития инфаркта миокарда (ИМ) на 19% у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска (рис. 1). Следует отметить, что стратегия лечения больных на основе амлодипина позволила быстрее добиваться лучшего контроля за уровнем АД, что считается одной из важнейших составляющих успешного лечения АГ [9,10]. Показано преимущество использования амлодипина в снижении АД по сравнению с другим антагонистом кальция – дилтиаземом. Длительность действия амлодипина 24 часа, что способствует однократному приему в сутки и обеспечивает удобство в применении. В исследовании THOMS отмечено снижение индекса массы миокарда левого желудочка в группе больных, принимавших амлодипин. Наряду с уже доказанной ранее высокой эффективностью АК в лечении АГ у пожилых, появилось новое показание для их назначения – наличие атеросклероза сонных артерий у больного АГ. В нескольких исследованиях (INSIGHT, VHAS, ELSA) было показано, что в группе больных, получавших разные АК (нифедипин ГИТС, верапамил, лацидипин), было заметное снижение скорости прогрессирования атеросклероза сонных артерий по данным ультразвукового исследования (УЗИ) у больных АГ по сравнению с контрольной группой. В 3–летнем рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании PREVENT изучалось влияние длительного приема амлодипина на клинические исходы и атеросклеротическое поражение сонных и коронарных артерий (по данным коронарной ангиографии и УЗИ) у 825 больных с ИБС [12]. За время исследования в группе больных, принимавших амлодипин, не выявлено существенного влияния на прогрессирование атеросклеротического процесса в коронарных артериях по данным коронарной ангиографии. В то же время на фоне амлодипина отмечено достоверное замедление прогрессирования толщины стенок сонных артерий (рис. 2) и снижение частоты случаев нестабильной стенокардии на 33% и потребности в реваскуляризации миокарда на 43%.

Доказательства безопасности

Сегодня АК относятся к одному из наиболее безопасных классов сердечно–сосудистых препаратов. Во многом это связано с огромным опытом их клинического применения и данными, полученными в многочисленных крупномасштабных клинических исследованиях. Следует отметить, что для длительного использования как в случае ИБС, так и при АГ, рекомендуются из препаратов дигидропиридиновой группы только АК пролонгированного (усовершенствованные лекарственные формы) или изначально длительного действия (амлодипин). Другой крайне важный аспект – это метаболическая нейтральность АК . Полученные за последние годы данные о большой частоте встречаемости метаболического синдрома, его роли в развитии сердечно–сосудистых осложнений придают этой особенности действия АК особое значение. Немаловажным преимуществом АК является тот факт, что при их длительном применении у больных с АГ [4,6,8] и стабильной стенокардией [13] количество новых случаев сахарного диабета (СД) достоверно меньше по сравнению с группами больных, получавших диуретики, ? –блокаторы или плацебо (табл. 1). Антагонисты кальция также не оказывают неблагоприятного влияния на показатели липидного обмена по сравнению с диуретиками [6] и ? –блокаторами. Клиническое значение указанных выше антиатерогенных свойств АК у больных стабильной ИБС в настоящее время изучается в крупном исследованиии CAMELOT (более 3000 больных, амлодипин против плацебо), результаты которого ожидаются в 2005 году. Большое внимание привлекли результаты недавно завершившегося исследования ACTION [13]. В это исследование было включено 7797 больных стабильной стенокардией, которым на фоне максимальной терапии ИБС (антиагреганты, статины, ? –блокаторы, нитраты, ингибиторы АПФ и др.) в условиях двойного слепого метода были назначены либо нифедипин ГИТС 60 мг, либо плацебо с наблюдением в течение в среднем 4,9 лет. Хотя присоединение нифедипина пролонгированного действия к лечению стабильной стенокардии не повлияло на частоту возникновения основных сердечно–сосудистых событий (смерть, ИМ, инсульт), тем не менее этот представитель класса АК продемонстрировал безопасность и меньшую потребность в проведении коронарной ангиографии и коронарных вмешательств.

Противопоказания и побочные эффекты

Противопоказания к назначению АК существенно различаются в зависимости от выбора препарата – производное дигидропиридина или ритм–замедляющий (верапамил, дилтиазем): гиперчувствительность к препаратам АК; беременность, период лактации; гемодинамически значимая брадикардия (для дилтиазема, верапамила); синоатриальная блокада, АВ–блокада II и III степени (для дилтиазема, верапамила); дополнительные пути АВ–проведения (синдромы WPW) (для верапамила); сердечная недостаточность (кроме амлодипина и фелодипина); дисфункция левого желудочка (для дилтиазема, верапамила); гемодинамически значимый аортальный стеноз; артериальная гипотония. К сердечно–сосудистым побочным эффектам АК относят следующие: – синусовая тахикардия и наджелудочковые тахиаритмии (дигидропиридиновые АК); синусовая брадикардия, замедление АВ–проводимости вплоть до полной АВ–блокады (верапамил, дилтиазем), мерцательная аритмия и желудочковая тахикардия при синдроме WPW; – головная боль, гиперемия лица и шеи (дигидропиридиновые АК), артериальная гипотония, обмороки, шум в ушах; – пастозность и отеки конечностей (голени, стопы) (дигидропиридиновые АК); – снижение сократимости миокарда с возможным усугублением сердечной недостаточности (верапамил, дилтиазем, редко нифедипин). Среди других возможных нежелательных явлений следует упоминуть развитие запоров при применении верапамила. В целом АК, особенно амлодипин, хорошо переносятся больными. В качестве примера можно привести данные крупнейшего исследования последних лет VALUE [11], в котором в группе больных, получавших лечение на основе амлодипина, чаще встречались только пастозность и отеки голеней по сравнению с группой, получавших лечение на основе валсартана, а по целому ряду других показателей переносимость антигипертензивной терапии в группе амлодипина оказалась даже лучше (табл. 2). Между тем антагонисты ангиотензиновых рецепторов считаются классом с наилучшей переносимостью.

Выбор препарата: ? –адреноблокатор или антагонист кальция Антагонисты кальция и ? –блокаторы (ББ) часто используются в лечении АГ и ИБС. В ряде клинических ситуаций (например, сочетание АГ с ИБС) оба этих класса могут быть препаратами выбора, поскольку в равной степени обладают выраженной антиишемической и антиангинальной активностью. Выбирая препарат, врачу следует принимать во внимание ряд клинических факторов (табл. 3). Антагонисты кальция предпочтительны при сопутствующих бронхообструктивных заболеванияхлегких (бронхиальная астма, тяжелый бронхит). ? –адреноблокаторы при этих заболеваниях (даже кардиоселективные), как правило, противопоказаны. Дигидропиридиновые АК являются препаратами выбора при сопутствующих брадиаритмиях (синдром слабости синусового узла, синусовая брадикардия, АВ–блокада высокой степени). ? –адреноблокаторы, дилтиазем и верапамил у таких больных применяют с крайней осторожностью и только по строгим показаниям. Антагонисты кальция предпочтительны при подозрении на вазоспастическую стенокардию, в то время как ББ могут усугубить ишемию миокарда у данной категории больных. Антагонисты кальция предпочтительнее ББ при поражении периферических артерий (перемежающаяся хромота), особенно с явлениями выраженной ишемии конечностей, поскольку последние нередко ухудшают периферическое кровообращение. Следует избегать назначения ББ лицам с анамнестическими или клиническими указаниями на депрессию, сексуальную дисфункцию, расстройства сна, слабость. При дисфункции ЛЖ и клинических признаках сердечной недостаточности (СН), напротив, предпочтение следует отдавать ББ (метопролол, карведилол, бисопролол), как средствам, доказанно улучшающим прогноз при этом осложнении ССЗ. Вместе с тем в двух клинических исследованиях PRAISE амлодипин у больных с хронической СН различной этиологии и значительно сниженной фракцией выброса левого желудочка был вполне безопасен. Следует иметь в виду, что АК не улучшают прогноз больных СН, поэтому речь идет о их назначении для контроля за уровнем повышенного АД и лечения стенокардии, если другие препараты не оказывают должного эффекта.

Заключение

Антагонисты кальция являются эффективными и безопасными препаратами для лечения сердечно–сосудистых заболеваний, в первую очередь АГ и ИБС. Длительный опыт их применения и результаты самых последних клинических исследований дают основания рекомендовать антагонисты кальция многим больным с заболеваниями сердечно–сосудистой системы.

Литература
1. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood–pressure–lowering regiments on major cardiovascular events:
results of prospectively– designed overviews of randomised trials. Lancet
2003; 362: 1527–1535.
2. Hansson L, Lindholm L, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new
antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study. Lancet
1999; 354: 1751–1756
3. Hansson L, Hedner T, Lund–Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta–blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 359–365.
4. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in
patients randomized to double–blind treatment with a long–acting calcium–
channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study:
INSIGHT. Lancet 2000; 356: 366–372.
5. Zanchetti A, Bond G, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidipine slows
down progression asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of
the European lacidipine study on atherosclerosis (ELSA), a randomized,
double–blind, long–term trial. Circulation 2002; 106: 2422–2427.
6. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high–risk
hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker
vs diuretic (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997
7. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, et al. Principal results of the controlled
onset verapamil investigation of cardiovascular end points (CONVINCE) trial.
JAMA 2003; 289: 2073–2082.
8. Pepine C, Handberg EM, Cooper–deHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients
with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study
(INVEST): a randomized controlled trial.JAMA 2003; 290: 2805–2816.
9. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension –
European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial
hypertension. J Hypertension 2003; 21: 1011–1053.
10. The 7th report of the Joint National Committee on prevention, detection,
evaluation, and treatment of high blood pressure. JAMA 2003; 289:
2560–2572.
11. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients
at high cardiovascular risk treatad with regimens based on valsartan or
amlodipin: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; June 14.
12. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503–1510.
13. Poole–Wilson PA, Lubsen J, Kirvan B–A, et al. Effect of long–acting
nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable
angina requiring treatment (ACTION trial): randomized controlled trial.
Lancet 2004; August 31.
14. Карпов ЮА, Сорокин ЕВ. Стабильная ишемическая болезнь сердца:
стратегия и тактика лечения. Реафарм, Москва. 2003, 242 стр.

Антагонисты кальция (АК) или блокаторы кальциевых каналов (БКК) – это большая группа препаратов, которая используются для лечения артериальной гипертонии, стенокардии, аритмии, ишемической болезни сердца, заболеваний почек. Первые представители БКК (верапамил, нифедипин, дилтиазем) были синтезированы еще в 1960-1970-х и применяются до сих пор.

Рассмотрим подробно механизм действия антагонистов кальциевых каналов, их классификацию, показания, противопоказания, побочные эффекты, особенности лучших представителей группы.

Классификация препаратов

Комитет экспертов Всемирной организации здравоохранения разделил всех представителей блокаторов кальция на две группы – селективные, неселективные. Первые взаимодействуют только с кальциевыми каналами сердца, кровеносных сосудов, вторые – любыми структурами. Поэтому применение неселективных АК сопряжено с большим количеством нежелательных реакций: нарушением работы кишечника, желчного, матки, бронхов, скелетных мышц, нейронов.

Основные представители неселективных АК – фендилин, бепридил, циннаризин. Первые два лекарственных средства применяются редко. Циннаризин улучшает микроциркуляцию нервной ткани, широко применяется для лечения различных видов нарушений мозгового кровообращения.

К селективным блокаторам кальциевых каналов относят 3 класса препаратов:

• фенилалкиламины (группа верапамила);
• дигидропиридины (группа нифедипина);
• бензотиазепины (группа дилтиазема).

Все селективные БКК подразделяют на три поколения. Представители второго отличаются от предшественников продолжительностью действия, более высокой тканевой специфичностью, меньшим числом негативных реакций. Все антагонисты кальциевых каналов последнего поколения – производные нифедипина. Они имеют ряд дополнительных свойств, нехарактерных для более ранних препаратов.

В клинической практике прижился другой тип классификации АК:

• пульсоускоряющие (дигидропиридиновые) – нифедипин, амлодипин, нимодипин;
• пульсозамедляющие (недигидропиридиновые) – производные верапамила, дилтиазема.

Принцип работы

Ионы кальция являются активаторами многих тканевых обменных процессов, включая мышечное сокращение. Большие количества минерала, поступившие внутрь клетки, заставляют ее работать в максимально интенсивном режиме. Чрезмерное усиление метаболизма повышает ее кислородную потребность, быстро изнашивает. БКК   препятствуют прохождению ионов кальция через клеточную мембрану, «закрывая» особые структуры – медленные каналы L-типа.

«Входы» такого класса находятся в мышечной ткани сердца, кровеносных сосудах, бронхах, матке, мочеточниках, желудочно-кишечном тракте, желчном пузыре, тромбоцитах. Поэтому блокаторы кальциевых каналов взаимодействуют, прежде всего, с мышечными клетками этих органов.

Однако благодаря разнообразию химической структуры, воздействие препаратов отличается. Производные верапамила влияют преимущественно на миокард, проводимость сердечного импульса. Препараты подобные дилтиазему, нифедипину – на мышцы сосудов. Некоторые из них взаимодействуют только с артериями определенных органов. Например, нисолдипин хорошо расширяет сосуды сердца, нимодипин – мозга.

Основные эффекты БКК:

• антиангинальный, антиишемический – предотвращают, купируют приступ стенокардии;
• антиишемический – улучшают кровоснабжение миокарда;
• гипотензивный – понижают артериальное давление;
• кардиопротективный – уменьшают сердечную нагрузку, снижают кислородную потребность миокарда, способствуют качественному расслаблению сердечной мышцы;
• нефропротективный – устраняют сужение почечных артерий, улучшают кровоснабжение органа;
• антиаритмический (недигидропиридиновые) – нормализуют сердечный ритм;
• антиагрегантный – предупреждают слипание тромбоцитов.

Список препаратов

Наиболее распространенные представители группы представлены в таблице ниже.

Показания к назначению

Чаще всего антагонисты кальция назначают для лечения артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца. Основные показания к назначению:

• изолированное повышение систолического давления у людей пожилого возраста;
• сочетание АГ/ИБС и сахарного диабета, бронхиальной астмы, патологий почек, подагры, нарушения обмена липидов;
• комбинация ИБС и артериальной гипертонии;
• ИБС с наджелудочковыми аритмиями/некоторыми видами стенокардии;
• микроинфаркт (дилтиазем);
• устранение приступов ускоренного сердечного ритма (тахикардии);
• уменьшение частоты сердечных сокращений при приступах фибрилляции, трепетания предсердий (верапамил, дилтиазем);
• альтернатива бета-блокаторам при их непереносимости/наличии противопоказаний.

Артериальная гипертония

Гипотензивное действие БКК усиливают другие препараты от давления, поэтому их часто назначают вместе. Оптимальной комбинацией считается сочетание антагонистов кальция и блокаторов рецепторов ангиотензина, ингибиторов АПФ, тиазидных диуретиков. Возможно совместное использование с бета-блокаторами, другими типами гипотензивных лекарств, но его эффект менее изучен.

Ишемическая болезнь сердца

Лучше всего с недостаточным кровоснабжением миокарда справляются недигидропиридиновые БКК (производные верапамила, дилтиазема) и дигидропиридины 3 поколения (амплодипин). Предпочтение отдают последнему варианту: действие препаратов последнего поколения более длительное, прогнозированное, специфичное.

Сердечная недостаточность

При сердечной недостаточности применяют только 3 вида блокаторов кальциевых каналов: амлодипин, лерканидипин, фелодипин. Остальные препараты негативно влияют на работу больного сердца; уменьшают силу мышечного сокращения, сердечный выброс, ударный объем.

Преимущества

Благодаря особому механизму действия, антагонисты кальциевых каналов сильно отличаются от других гипотензивных лекарств. Основные достоинства медикаментов группы БКК в том, что они:

• не влияют на обмен жиров, углеводов;
• не провоцируют спазм бронхов;
• не вызывают депрессии;
• не приводят к нарушению электролитного баланса;
• не снижают умственную, физическую активность;
• не способствуют развитию импотенции.

Возможные побочные эффекты

Большинство больных хорошо переносят препараты, особенно 2-3 поколений. Частота появления, тип нежелательных реакций очень различны, зависят от класса. Наиболее часто осложнения сопровождают прием нифедипина (20%), гораздо реже дилтиазема, верапамила (5-8%).

К самым распространенным/неприятным последствиям относятся:

• отеки лодыжек, нижней части голени – особенно подвержены пожилые люди, которые много ходят/стоят, имели травмы ног или заболевания вен;
• тахикардия, внезапно появляющееся чувство жара, которое сопровождается покраснением кожи лица, верхней части плеч. Характерно для дигидропиридинов;
• снижение сократительной функции миокарда, замедление сердечного ритма, нарушение сердечной проводимости – типичны для пульсозамедляющих БКК.

Побочные эффекты БКК различных групп

Противопоказания

Препараты нельзя назначать при:

• артериальной гипотензии;
• систолической дисфункции левого желудочка;
• тяжелом аортальном стенозе;
• синдроме слабости синусового узла;
• блокаде атриовентрикулярного узла 2-3 степени;
• осложненной фибрилляции предсердий;
• геморрагическом инсульте;
• беременности (первый триместр);
• грудном вскармливании;
• первые 1-2 недели после перенесенного инфаркта миокарда.

Относительные противопоказания к назначению блокаторов кальциевых каналов

Не рекомендуется применять препараты вместе с празозином, магния сульфатом, терапию дигидропиридинами дополнять нитратами, а недигидропиридиновых лекарств –   амиодароном, этацизином, дизопирамидом, хинидином, пропафеноном, β-адреноблокаторами (особенно при в/в введении).

Литература

1. И.В. Давыдова, Н.А. Перепельченко, Л.В. Клименко. Блокаторы кальциевых каналов: механизмы действия, классификация, показания и противопоказания к применению, 2009
2. Giuseppe Mancia, Robert Fagard et al. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии ESH/ESC 2013, 2014
3. Ю. Штрыголь. Блокаторы кальциевых каналов в кардиологии, 2004

Последнее обновление: 24 января, 2020