Антагонисты кальция при хронической сердечной недостаточности

Классификация

Антагонисты кальция, несмотря на одинаковый механизм действия (неконкурентная блокада медленных кальциевых каналов L–типа в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки; другое название класса – блокаторы кальциевых каналов), подразделяются на дигидропиридиновые производные (нифедипин, фелодипин, нитрендипин, лацидипин, амлодипин и др.), фенилалкиламины (верапамил) и бензотиазепины (дилтиазем). Последние две группы АК обладают в отличие от дигидропиридинов отрицательным инотропным (снижение сократительной способности миокарда) и отрицательным хронотропным (замедление ритма сердца) действием. Среди АК особое место занимает амлодипин , представитель 3–го поколения, обладающий наиболее продолжительным действием, как антигипертензивным, так и антиишемическим, и успешно прошедший всестороненнее изучение во многих клинических исследованиях.

Доказательства эффективности

Снижение повышенного АД уменьшает риск развития фатальных и нефатальных сердечно–сосудистых осложнений [1], причем АК, по данным завершившихся исследований, таких как STOP–2 [2], NORDIL [3], INSIGHT [4], ELSA [5], ALLHAT [6], CONVINCE [7], INVEST [8], в этом плане не уступают препаратам сравнения, считающихся стандартными – диуретикам и ? –блокаторам. Полученные данные по АК нашли отражение в новых рекомендациях Европейского общества по АГ [9] и в новом 7 докладе Объединенного национального комитета по контролю за АД в США [10]. Амлодипин, по данным исследований ALLHAT и особенно недавно завершившегося VALUE [11], оказался сопоставимым по эффективности с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Более того, в сравнении с валсартаном амлодипин достоверно снизил частоту развития инфаркта миокарда (ИМ) на 19% у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска (рис. 1). Следует отметить, что стратегия лечения больных на основе амлодипина позволила быстрее добиваться лучшего контроля за уровнем АД, что считается одной из важнейших составляющих успешного лечения АГ [9,10]. Показано преимущество использования амлодипина в снижении АД по сравнению с другим антагонистом кальция – дилтиаземом. Длительность действия амлодипина 24 часа, что способствует однократному приему в сутки и обеспечивает удобство в применении. В исследовании THOMS отмечено снижение индекса массы миокарда левого желудочка в группе больных, принимавших амлодипин. Наряду с уже доказанной ранее высокой эффективностью АК в лечении АГ у пожилых, появилось новое показание для их назначения – наличие атеросклероза сонных артерий у больного АГ. В нескольких исследованиях (INSIGHT, VHAS, ELSA) было показано, что в группе больных, получавших разные АК (нифедипин ГИТС, верапамил, лацидипин), было заметное снижение скорости прогрессирования атеросклероза сонных артерий по данным ультразвукового исследования (УЗИ) у больных АГ по сравнению с контрольной группой. В 3–летнем рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании PREVENT изучалось влияние длительного приема амлодипина на клинические исходы и атеросклеротическое поражение сонных и коронарных артерий (по данным коронарной ангиографии и УЗИ) у 825 больных с ИБС [12]. За время исследования в группе больных, принимавших амлодипин, не выявлено существенного влияния на прогрессирование атеросклеротического процесса в коронарных артериях по данным коронарной ангиографии. В то же время на фоне амлодипина отмечено достоверное замедление прогрессирования толщины стенок сонных артерий (рис. 2) и снижение частоты случаев нестабильной стенокардии на 33% и потребности в реваскуляризации миокарда на 43%.

Доказательства безопасности

Сегодня АК относятся к одному из наиболее безопасных классов сердечно–сосудистых препаратов. Во многом это связано с огромным опытом их клинического применения и данными, полученными в многочисленных крупномасштабных клинических исследованиях. Следует отметить, что для длительного использования как в случае ИБС, так и при АГ, рекомендуются из препаратов дигидропиридиновой группы только АК пролонгированного (усовершенствованные лекарственные формы) или изначально длительного действия (амлодипин). Другой крайне важный аспект – это метаболическая нейтральность АК . Полученные за последние годы данные о большой частоте встречаемости метаболического синдрома, его роли в развитии сердечно–сосудистых осложнений придают этой особенности действия АК особое значение. Немаловажным преимуществом АК является тот факт, что при их длительном применении у больных с АГ [4,6,8] и стабильной стенокардией [13] количество новых случаев сахарного диабета (СД) достоверно меньше по сравнению с группами больных, получавших диуретики, ? –блокаторы или плацебо (табл. 1). Антагонисты кальция также не оказывают неблагоприятного влияния на показатели липидного обмена по сравнению с диуретиками [6] и ? –блокаторами. Клиническое значение указанных выше антиатерогенных свойств АК у больных стабильной ИБС в настоящее время изучается в крупном исследованиии CAMELOT (более 3000 больных, амлодипин против плацебо), результаты которого ожидаются в 2005 году. Большое внимание привлекли результаты недавно завершившегося исследования ACTION [13]. В это исследование было включено 7797 больных стабильной стенокардией, которым на фоне максимальной терапии ИБС (антиагреганты, статины, ? –блокаторы, нитраты, ингибиторы АПФ и др.) в условиях двойного слепого метода были назначены либо нифедипин ГИТС 60 мг, либо плацебо с наблюдением в течение в среднем 4,9 лет. Хотя присоединение нифедипина пролонгированного действия к лечению стабильной стенокардии не повлияло на частоту возникновения основных сердечно–сосудистых событий (смерть, ИМ, инсульт), тем не менее этот представитель класса АК продемонстрировал безопасность и меньшую потребность в проведении коронарной ангиографии и коронарных вмешательств.

Противопоказания и побочные эффекты

Противопоказания к назначению АК существенно различаются в зависимости от выбора препарата – производное дигидропиридина или ритм–замедляющий (верапамил, дилтиазем): гиперчувствительность к препаратам АК; беременность, период лактации; гемодинамически значимая брадикардия (для дилтиазема, верапамила); синоатриальная блокада, АВ–блокада II и III степени (для дилтиазема, верапамила); дополнительные пути АВ–проведения (синдромы WPW) (для верапамила); сердечная недостаточность (кроме амлодипина и фелодипина); дисфункция левого желудочка (для дилтиазема, верапамила); гемодинамически значимый аортальный стеноз; артериальная гипотония. К сердечно–сосудистым побочным эффектам АК относят следующие: – синусовая тахикардия и наджелудочковые тахиаритмии (дигидропиридиновые АК); синусовая брадикардия, замедление АВ–проводимости вплоть до полной АВ–блокады (верапамил, дилтиазем), мерцательная аритмия и желудочковая тахикардия при синдроме WPW; – головная боль, гиперемия лица и шеи (дигидропиридиновые АК), артериальная гипотония, обмороки, шум в ушах; – пастозность и отеки конечностей (голени, стопы) (дигидропиридиновые АК); – снижение сократимости миокарда с возможным усугублением сердечной недостаточности (верапамил, дилтиазем, редко нифедипин). Среди других возможных нежелательных явлений следует упоминуть развитие запоров при применении верапамила. В целом АК, особенно амлодипин, хорошо переносятся больными. В качестве примера можно привести данные крупнейшего исследования последних лет VALUE [11], в котором в группе больных, получавших лечение на основе амлодипина, чаще встречались только пастозность и отеки голеней по сравнению с группой, получавших лечение на основе валсартана, а по целому ряду других показателей переносимость антигипертензивной терапии в группе амлодипина оказалась даже лучше (табл. 2). Между тем антагонисты ангиотензиновых рецепторов считаются классом с наилучшей переносимостью.

Выбор препарата: ? –адреноблокатор или антагонист кальция Антагонисты кальция и ? –блокаторы (ББ) часто используются в лечении АГ и ИБС. В ряде клинических ситуаций (например, сочетание АГ с ИБС) оба этих класса могут быть препаратами выбора, поскольку в равной степени обладают выраженной антиишемической и антиангинальной активностью. Выбирая препарат, врачу следует принимать во внимание ряд клинических факторов (табл. 3). Антагонисты кальция предпочтительны при сопутствующих бронхообструктивных заболеванияхлегких (бронхиальная астма, тяжелый бронхит). ? –адреноблокаторы при этих заболеваниях (даже кардиоселективные), как правило, противопоказаны. Дигидропиридиновые АК являются препаратами выбора при сопутствующих брадиаритмиях (синдром слабости синусового узла, синусовая брадикардия, АВ–блокада высокой степени). ? –адреноблокаторы, дилтиазем и верапамил у таких больных применяют с крайней осторожностью и только по строгим показаниям. Антагонисты кальция предпочтительны при подозрении на вазоспастическую стенокардию, в то время как ББ могут усугубить ишемию миокарда у данной категории больных. Антагонисты кальция предпочтительнее ББ при поражении периферических артерий (перемежающаяся хромота), особенно с явлениями выраженной ишемии конечностей, поскольку последние нередко ухудшают периферическое кровообращение. Следует избегать назначения ББ лицам с анамнестическими или клиническими указаниями на депрессию, сексуальную дисфункцию, расстройства сна, слабость. При дисфункции ЛЖ и клинических признаках сердечной недостаточности (СН), напротив, предпочтение следует отдавать ББ (метопролол, карведилол, бисопролол), как средствам, доказанно улучшающим прогноз при этом осложнении ССЗ. Вместе с тем в двух клинических исследованиях PRAISE амлодипин у больных с хронической СН различной этиологии и значительно сниженной фракцией выброса левого желудочка был вполне безопасен. Следует иметь в виду, что АК не улучшают прогноз больных СН, поэтому речь идет о их назначении для контроля за уровнем повышенного АД и лечения стенокардии, если другие препараты не оказывают должного эффекта.

Заключение

Антагонисты кальция являются эффективными и безопасными препаратами для лечения сердечно–сосудистых заболеваний, в первую очередь АГ и ИБС. Длительный опыт их применения и результаты самых последних клинических исследований дают основания рекомендовать антагонисты кальция многим больным с заболеваниями сердечно–сосудистой системы.

Литература
1. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood–pressure–lowering regiments on major cardiovascular events:
results of prospectively– designed overviews of randomised trials. Lancet
2003; 362: 1527–1535.
2. Hansson L, Lindholm L, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new
antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study. Lancet
1999; 354: 1751–1756
3. Hansson L, Hedner T, Lund–Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta–blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 359–365.
4. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in
patients randomized to double–blind treatment with a long–acting calcium–
channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study:
INSIGHT. Lancet 2000; 356: 366–372.
5. Zanchetti A, Bond G, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidipine slows
down progression asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of
the European lacidipine study on atherosclerosis (ELSA), a randomized,
double–blind, long–term trial. Circulation 2002; 106: 2422–2427.
6. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high–risk
hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker
vs diuretic (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997
7. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, et al. Principal results of the controlled
onset verapamil investigation of cardiovascular end points (CONVINCE) trial.
JAMA 2003; 289: 2073–2082.
8. Pepine C, Handberg EM, Cooper–deHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients
with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study
(INVEST): a randomized controlled trial.JAMA 2003; 290: 2805–2816.
9. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension –
European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial
hypertension. J Hypertension 2003; 21: 1011–1053.
10. The 7th report of the Joint National Committee on prevention, detection,
evaluation, and treatment of high blood pressure. JAMA 2003; 289:
2560–2572.
11. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients
at high cardiovascular risk treatad with regimens based on valsartan or
amlodipin: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; June 14.
12. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503–1510.
13. Poole–Wilson PA, Lubsen J, Kirvan B–A, et al. Effect of long–acting
nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable
angina requiring treatment (ACTION trial): randomized controlled trial.
Lancet 2004; August 31.
14. Карпов ЮА, Сорокин ЕВ. Стабильная ишемическая болезнь сердца:
стратегия и тактика лечения. Реафарм, Москва. 2003, 242 стр.

разрушение генофонда: глобальные умолчания

ЛЕКАРСТВА-УБИЙЦЫ

Во что обходится роду человеческому коммерциализация фармацевтики? В прошлый раз мы говорили, что необоснованный прием лекарств становится причиной смерти 3-5 процентов людей. Но это только надводная часть айсберга.

Заглянув в мутные воды чуть глубже, мы увидим следующую часть глыбы. В мире, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 1 из 7 случаев госпитализации является следствием токсического воздействия препаратов. В Европе положение гораздо хуже; например, во Франции жертвой лекарств является каждый четвертый больной в стационарных учреждениях здравоохранения. Сколько людей фармация препровождает раньше времени в мир иной в нашей стране – можно только догадываться.

Но и эти 14-25 процентов заболевших от лекарств людей – не весь айсберг. Госпитализация вследствие поражения какого-то органа под воздействием лекарств – крайность, и ее еще можно измерить, оценить, выразить в цифрах. А вот подспудное влияние, “отложенное” разрушение, накапливаемый вред измерить нельзя. Но это не значит, что его нет. Он проявится со временем, через ослабление, сбои и патологические изменения всех других органов и систем организма. Эту часть айсберга не зависимая от фармокорпораций наука описать не может, а зависимая не хочет и не будет.

Препараты, о которых пойдет речь сегодня – типичные “подспудные разрушители”. Только выяснялось это не сразу, и поэтому на сегодняшнем фарморынке они стремительно набирают популярность.

АНТАГОНИСТЫ ИОНОВ КАЛЬЦИЯ

Способность некоторых веществ расширять сосуды и уменьшать периферическое сосудистое сопротивление, что позволяло справляться со стенокардией (грудная жаба, боль в области сердца), была открыта в конце 1960-х годов. И тогда проверенные, надежные, безопасные, но короткодействующие валидол с нитроглицерином и производными пополнили “долгоиграющие” ВЕРАПАМИЛ (Ацупамил, Вепамил, Веракард, Верамил, Веранорм, Верапабене, Верапамил, Верапамил-Ратиофарм, Верогалид ЕР, Верпамил, Данистол, Изоптин, Изоптин СР, Каверил, Лекоптин, Мивал, Фаликард, Фаликард Лонг, Феноптин и др.), НИФЕДИПИН (Фенигидин, Адалат, Адалат СЛ, Анифед, Апо-Нифед, Гипернал, Депин-Е, Кальцигард, Кордафен, Кордафлекс, Кордипин, Коринфар, Миогард, Никардия, Никардия СД, Нифадил, Нифангин, Нифебене, Нифедекс, Нифедикор, Нифедипат 10, Нифегексал, Нифедикап, Нифекард, Нифелат, Нифесан, Нификард, Ново-Нифедин, Осмо-Адалат, Спониф 10, Рониан, Санфидипин, Фенамон, Флекор-Н, Экодипин и др.), ДИЛТИАЗЕМ (Алдиазем, Алдизем, Ангизем, Алтиазем РР, Апо-дилтиаз, Блокальцин, Блопальцин, Гербессер, Диазем, Диакордин, Дилзем, Дилтазем, Дилтиазем гидрохлорид, Дилтиазем Ланнахер, Дилтиазем Никомед, Дилтиазем-ратиофарм, Дилтиазем-Тева, Дилтизем, Дилкардия, Дилкардия-ретард, Дильцем, Зильден, Кардил, Кортиазем, Тиакем и др.), в свою очередь породившие семейства производных.

Шли годы, и постепенно выяснялось, что “антагонисты ионов кальция”

(“блокаторы кальциевых каналов”, “блокаторы медленных каналов”, “блокаторы входа кальция” и т.д.) оказывают глубинное действие не только на сердечно-сосудистую систему. У них имеется множество нежелательных побочных эффектов:

– повышенная чувствительность к солнечным лучам и зуд кожи, крапивница, дерматит (НИФЕДИПИН, ДИЛТИАЗЕМ);

– гипотензия, тахикардия, вероятность инфаркта миокарда (НИФЕДИПИН, ВЕРАПАМИЛ);

– гиперпролактинемия (НИФЕДИПИН);

– анемия, лейкопения, тромбоцитопения (НИФЕДИПИН);

– спутанность сознания, дезориентация во времени и пространстве, тремор, маниакальный синдром и другие патологии центральной нервной системы (ВЕРАПАМИЛ, НИФЕДИПИН, ДИЛТИАЗЕМ);

– воспаление десен с соответствующими последствиями (НИФЕДИПИН);

– нарушения функции печени и гепатит (НИФЕДИПИН)

– вазодилатация (чрезмерное расширение сосудов) и сердечная недостаточность, которые могут привести к остановке сердца (ДИЛТИАЗЕМ).

Кроме того, у 20 процентов больных, принимающих антагонисты кальция, возникают отеки ног, более чем у 40 процентов больных, принимающих ВЕРАПАМИЛ, наблюдаются запоры и обстипация, 30 процентов людей после приема НИФЕДИПИНА испытывают приливы крови к голове, а 80 процентов – головные боли. Антагонисты кальция становятся опасными в сочетании с диуретиками, антигипертензивными препаратами, атенололом и другими блокаторами адреналина, нитроглицерином и т.д. Выявлена масса других факторов, препятствующих применению этого рода препаратов: наличие в крови алкоголя, возможный тератогенный эффект, многочисленные заболевания и отклонения практически всех органов и систем организма. И в итоге спустя четверть века после начала применения антагонистов кальция в мировой фармацевтике сложилась абсурдная ситуация: польза, ради которой их принимают, ничтожна, кроме того, легко достигается прежними надежными средствами, а печальные последствия применения несоизмеримо велики.

В результате сфера применения антагонистов предельно сузилась, а перечень противопоказаний неимоверно расширился. Прародитель этой группы лекарств дифрил (прениламин, фаликор, коронтин) и вовсе был изъят из номенклатуры лекарственных средств из-за его фактической бесполезности как в качестве сосудорасширяющего, стимулирующего ЦНС средства (“в связи с недостаточно избирательной активностью”, – дипломатично говорят справочники), так и в качестве антиангинального лекарства (лекарство, раз уж его изобрели, пытались применять хотя при ангинах, но без толку).

Постепенно избавляться от антагонистов кальция на Западе стали только в самые последние годы. А как повели себя наши, выражаясь прилично, операторы фармо-рынка?

Прежде всего мы, как обычно, видим заурядное сокрытие информации. В конце 1990-х годов, когда на Западе стали избавляться от этой группы препаратов, в РФ хлынул хорватский, израильский, австрийскийДИЛТИАЗЕМ. Но в отечественных справочниках вы ничего не найдете о таких побочных эффектах, как вазодилактация и сердечная недостаточность, способная привести к остановке сердца. А сказано лишь то, что “ДИЛТИАЗЕМ обычно хорошо переносится, но необходим контроль за эффективностью и переносимостью“. Как вы думаете, знал ли о других эффектах тот, кто писал для граждан РФ аннотации к препарату?

Ничего смертоносного не обещает российским потребителямВЕРАПАМИЛ: “Возможны тошнота, головокружение, повышенная усталость. При длительном приеме возникают запоры. Большие дозы могут вызвать артериальную гипотензию“.

Относительно НИФЕДИПИНА специализированные источники (но не вкладыши для потребителей) более правдивы: “В самое последнее время появились сообщения о нецелесообразности применения препарата при артериальной гипертензии, в связи с увеличением риска инфаркта миокрада, а также с возможностью увеличения риска летальных исходов у больных ишемической болезнью сердца при длительном применении. Касается это в основном применения “обычного” НИФЕДИПИНА (короткого действия), но не его пролонгированных лекарственных форм. Вопрос этот, однако, остается дискуссионным“.

Объяснение столь разного информационного сопровождения антагонистов кальция на рынке РФ видится в следующем. ДИЛТИАЗЕМбольшого распространения пока не получил, идет в основном из-за рубежа, и синонимов у него всего три (ДИЛЗЕМ, ДИАКОРДИН, КАРДИЛ)*. А вот наВЕРАПРАМИЛ (ВЕРПАМИЛ, ФАЛИКАРД, ИЗОПТИН, ФЕНОПТИН, АЦУПАМИЛ, ВЕРО-ВЕРОПАМИЛ, ВЕРАКАРД, ВЕРАМИЛ, ВЕРАНОРМ, ВЕРАПАБЕНЕ, КАВЕРИЛ, ЛЕКОПТИН, ФИНОПТИН и др.) и особенно наНИФЕДИПИН (КОРДАФЕН, КОРДАФЛЕКС, КОРДИПИН ХЛ, КОРИНФАР, КОРИНФАР УНО, КОРИНФАР РЕТАРД, НИФЕКАРД ХЛ, НИФЕДИКАП, АДАЛАТ, НИФАНГИН, ФЕНИГИДИН и т.д.) и поставщики-оптовики, и производители РФ, что называется, “подсели”. Причем, очень и очень основательно. Сегодня это очень распространенные, популярные, массово применяющиеся лекарства, поэтому и вероятность летальных случаев очень высока. Поэтому словенцы и англичане, хорваты и поляки, бельгийцы и белорусы, венгры и фирма Брынцалова вынуждены страховаться от судебных преследований – печатать на вкладышах обширные, год от года увеличивающиеся перечни ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ, ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЙ и

ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ. Что любопытно, все демонстрируют корпоративную солидарность: что написал один производитель, пишут и другие. А как вы думали – всем интересно присутствовать на российском рынке как можно дольше и больше, поэтому юридические риски следует исключить.

При этом список ПОКАЗАНИЙ для применения ВЕРАПАМИЛА,НИФЕДИПИНА и их плодящихся со скоростью кроликов копий ужался до смешных двух-трех пунктов.

Здоровья!

____________________________________________________________________

* В 2007 году положение резко изменилось, и препарат хлынул в страну десятками ипостасей.

В настоящее время полная версия поста “Лекарства-убийцы” находится

здесь

https://gorojanin-iz-b.livejournal.com/21611.html
и здесь

https://www.liveinternet.ru/users/4084478/post195297668/

Прошу извинить за неудобства и возможные битые ссылки, этот пост не раз удалялся или делался недоступным. Надеюсь, информация уже достаточно разошлась в интернете, и теперь эти “чудеса” закончились.

Здоровья, благ и удачи всем, кто читает этот материал и тем, кто вам дорог!