Аллапинин и сердечная недостаточность

Аллапинин® – антиаритмический препарат, разрешенный к широкому клиническому применению с 1989 года. За прошедшие два десятилетия в России он прочно удерживал позиции одного из важнейших лекарственных средств для лечения нарушений ритма сердца, неизменно оставаясь в списке жизненно важных лекарственных препаратов. В то же время сведения о результатах его изучения до настоящего времени немногочисленны, поэтому суждения о препарате часто противоречивы. Настоящий обзор, основанный на результатах клинических исследований препарата Аллапинин®, проводившихся в 1982–1991 г. в Институте кардиологии им. А.Л. Мясникова ВКНЦ АМН СССР (ныне ФБГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ), и использующий материалы более поздних исследований, преследует цель сформулировать на современном уровне рекомендации по его клиническому применению.

Действующим началом препарата Аллапинин® является лаппаконитина гидробромид – соль алкалоида, содержащегося в корнях и наземной части растений аконита белоустого и аконита северного. Лаппаконитин не следует отождествлять с аконитином, содержащимся в этих же растениях и являющимся сильным нейротропным ядом. Напротив, по механизму действия лаппаконитин противоположен аконитину. Его действие сводится к блокаде быстрого входящего натриевого тока через мембрану кардиомиоцита, что делает лаппаконитин в определенном диапазоне концентраций типичным антиаритмическим средством. Благодаря особенностям взаимодействия лаппаконитина с натриевыми каналами, важнейшим среди которых является длительное связывание с ними, его следует относить к препаратам класса IC по классификации Vaughan–Williams. Аконитин же усиливает этот ток, приводя к исключительно проаритмическим эффектам. Следовательно, лаппаконитин можно рассматривать как природный антагонист аконитина.
Клиническое применение препарата Аллапинин® распространяется на широкий круг нарушений ритма сердца.
Желудочковые аритмии
Желудочковые аритмии (ЖА) включают в себя обширную группу нарушений ритма сердца, объединяемую на основе источника патологической импульсации, расположенного в миокарде и специализированной проводящей системе желудочков. Накопленный опыт показывает, что прогностическое значение различных форм ЖА неодинаково, и в связи с этим обоснованной и в практическом отношении полезной является классификация данных аритмий в зависимости от определяемого ими прогноза. Выделяют доброкачественные ЖА, которые не имеют собственного прогностического значения, потенциально опасные ЖА, чье неблагоприятное прогностическое значение подтверждено в обширных проспективных исследованиях, и злокачественные ЖА, которые несут в себе непосредственную угрозу развития фатальных аритмий.
Доброкачественные ЖА включают в себя одиночную и групповую желудочковую эктопическую активность (ЖЭА), которая возникает у лиц с отсутствием каких–либо признаков органического поражения сердца. Такие аритмии часто называют идиопатическими. Для исключения органического поражения сердца требуется тщательное обследование пациента на предмет выявления ранних стадий ИБС, гипертрофии миокарда и других, скрыто протекающих заболеваний, особенно аритмогенной правожелудочковой дисплазии (кардиомиопатии), а также специфических электрофизиологических феноменов, таких как синдром Бругада, синдром удлиненного и укороченного интервала QT.
Данная форма ЖА часто протекает бессимптомно, но может сопровождаться тягостными болезненными ощущениями. В настоящее время общепризнано, что она не требует специального антиаритмического лечения. Прежде всего, рекомендуется рациональная психотерапия. Если этого оказывается недостаточно, целесообразно назначение β–адреноблокаторов. Только после этого возможна постановка вопроса о назначении других антиаритмических препаратов. Цель данного назначения – снизить частоту ЖЭА для устранения болезненных симптомов и предотвращения развития дилатации левого желудочка, обозначаемого как аритмогенная кардиомиопатия. При этом риск любых неблагоприятных побочных действий недопустим. Оптимальным выбором являются препараты класса IС.
Аллапинин® (75–150 мг/сут.) при доброкачественных ЖА проявляет эффективность в 74% случаев, но почти у половины этих больных отмечается легкое головокружение, позволяющее, тем не менее, продолжать проводимое лечение. При продолжении лечения Алла­пинин® на протяжении длительного времени сохраняет свою антиаритмическую эффективность, не проявляя при этом поздних побочных эффектов. В отличие от больных с ЖА на фоне органических поражений сердца при доброкачественных ЖА длительное лечение препаратом Аллапинин® не сопряжено с развитием важных сердечно–сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и смерть от сердечно–сосудистых причин.
Показание к назначению препарата Аллапинин®: желудочковая экстрасистолия у больных без органических заболеваний сердца как резервное средство при недостаточной эффективности рациональной психотерапии и β–адреноблокаторов.
Потенциально опасные ЖА включают в себя одиночную и групповую желудочковую эктопическую активность (ЖЭА), которая возникает у лиц с органическими заболеваниями сердца. Особое значение ЖЭА имеет у больных, перенесших инфаркт миокарда, а также у больных с хронической сердечной недостаточностью, указывая на повышенный риск развития внезапной сердечной (аритмической) смерти (ВСС). Именно этот факт обосновывал и поддерживал на протяжении длительного времени гипотезу, согласно которой устранение ЖЭА с помощью лекарственной антиаритмической терапии должно предупреждать ВСС. На этом во многом основывался поиск новых антиаритмических препаратов, к числу которых относится и Аллапинин®; при его клинических испытаниях большое внимание уделялось оценке эффективности и преимущества перед другими препаратами в лечении ЖЭА у больных с органическими заболеваниями сердца.
Однако исследования IMPACT, CAST и CAST II опровергли указанную гипотезу, продемонстрировав, что антиаритмические препараты класса I, эффективно устраняя ЖЭА, не только не снижают, но и значимо повышают смертность больных после инфаркта миокарда. С этого момента применение данной группы препаратов у указанной категории больных, а также у больных с хронической сердечной недостаточностью признано противопоказанным. Поэтому, пока крупными исследованиями не будет продемонстрировано обратное, назначение препарата Аллапинин® больным, перенесшим инфаркт миокарда и имеющим хроническую сердечную недостаточность любого происхождения, следует считать противопоказанным.
Злокачественные ЖА объединяют различные формы желудочковых тахикардий (ЖТ). Эти аритмии всегда приводят к серьезным последствиям, вызывая различной степени выраженности гемодинамические нарушения вплоть до остановки кровообращения или непосредственно переходя в фатальную желудочковую аритмию. Прогноз больных с этими аритмиями на фоне органического поражения сердца, а также при синдроме удлиненного интервала QT, синдроме Бругада и других полиморфных ЖТ, даже при отсутствии ОЗС, крайне неблагоприятен, он характеризуется высокой (прежде всего внезапной) смертностью.
В крупных контролируемых исследованиях (ESVEM, CASCADE, CASH) было показано, что эффективность антиаритмических препаратов класса I в предупреждении развития этих аритмий весьма невелика. Уже в коротком курсе лечения эффективность составляет в среднем около 30%, но при этом с высокой частотой выявляются проаритмические эффекты препаратов. При длительном наблюдении даже у больных с изначально достигнутым антиаритмическим эффектом наблюдается высокая частота рецидивирования ЖТ и высокие показатели смертности. Был сделан вывод о неприемлемости использования этой группы препаратов для лечения больных с ЖТ на фоне ОЗС.
Опыт применения препарата Аллапинин® у данной категории больных полностью подтверждает это положение. При изначальной оценке антиаритмический эффект достигается лишь в 27% случаев при 12% проаритмическом действии. При длительном лечении вероятность рецидива ЖТ с выраженными клиническими проявлениями достигает к концу 3 года 50%, а смертность за этот период – 27%. Таким образом, на основании собственного опыта и общих рекомендаций, Аллапинин® не следует использовать для лечения больных с желудочковыми тахикардиями при наличии органических заболеваний сердца и сердечной недостаточности.
Рекомендации по применению антиаритмических препаратов класса I при лечении больных с синдромом удлиненного интервала QT (LQT3) и синдромом Бругада не находят убедительного обоснования. Достаточный опыт использования препарата Аллапинин® при этих состояниях отсутствует.
Среди желудочковых тахикардий могут быть выделены такие формы, которые имеют относительно благоприятный прогноз. Эти аритмии представлены в виде мономорфной желудочковой тахикардии, развивающейся у больных с отсутствием каких–либо органических поражений сердца (так называемые «идиопатические мономорфные ЖТ»). Эффективность антиаритмиков класса I при этих аритмиях достаточно высока, и имеется согласованное мнение о целесообразности их использования для лечения этого вида ЖА. Опыт с препаратом Аллапинин® показывает, что при данных формах аритмии эффективность при первичной оценке достигает 58% при отсутствии проаритмических эффектов. При длительном лечении препарат устойчиво сохраняет свою эффективность. При наблюдении до 5 лет случаев смерти больных не зарегистрировано.
Показания к назначению препарата Аллапинин®: мономорфные желудочковые тахикардии, непрерывно–рецидивирующие и пароксизмальные, у больных с отсутствием органических поражений сердца.
Наджелудочковые тахикардии
При лечении больных с пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями внутривенное введение препарата Аллапинин® для купирования приступов не находит своего применения из–за относительно медленного развития эффекта препарата.
Прием препарата Аллапинин® внутрь оказывает выраженное действие, предупреждая развитие приступов у 72% больных. Его эффективность неодинакова при различных формах тахикардии: при реципрокной атриовентрикулярной узловой тахикардии она составляет 69%, при наджелудочковой тахикардии, связанной со скрытыми аномальными путями проведения – 89% и при ортодромной тахикардии у больных с синдромом Вольфа–Паркинсона–Уайта (WPW) – 60%. В последнем случае у 50% больных наблюдается блокада антероградного проведения по аномальному пути. Это важное свойство определяет целесообразность использования препарата Аллапинин® при лечении больных с синдромом WPW и мерцательной аритмией. При длительном лечении эффект устойчиво сохраняется.
Аллапинин® обладает выраженным действием в отношении подавления предсердной эктопической активности, и это особенно ярко проявляется при лечении хронических монофокусных предсердных тахикардий, при которых назначение препарата внутрь приводит к установлению синусового ритма у 85% больных.
При определении места препарата Аллапинин® в лечении наджелудочковых тахикардий необходимо учитывать, что первостепенную роль здесь в подавляющем большинстве случаев играют радикальные вмешательства в виде катетерной аблации аритмогенных зон и путей проведения, лежащих в основе данного вида аритмий.
Показания к назначению препарата Аллапинин®: монофокусные предсердные тахикардии, пароксизмальная реципрокная АВ–узловая тахикардия, реципрокные ортодромные тахикардии при наличии дополнительных путей проведения (манифестирующих и скрытых) как средство второго ряда по отношению к катетерной аблации с учетом противопоказаний при ИБС и хронической сердечной недостаточности.
Мерцательная аритмия
Мерцательная аритмия (МА) – термин, предложенный Г.Ф. Лангом, объединяет две важнейшие формы предсердных аритмий: трепетание и фибрилляцию предсердий. Такое объединение обосновано, во–первых, частым одновременным существованием двух этих форм, во–вторых, общими подходами к их лечению. В последнем случае могут быть выделены две основные стратегии, одна из которых (стратегия контроля частоты) предполагает нормализацию частоты сердечных сокращений во время МА без попыток ее устранения, а вторая (стратегия контроля ритма) предусматривает устранение аритмии и последующее предупреждение развития ее повторных эпизодов. Аллапинин®, не обладая способностью снижать дромотропную функцию АВ–узла в антероградном направлении, не может быть инструментом реализации стратегии контроля частоты. Исключение составляют случаи с МА при синдроме WPW. В остальном использование препарата Аллапинин® при лечении МА целиком относится к реализации стратегии контроля ритма.
Стратегия контроля ритма предполагает прежде всего устранение МА (восстановление синусового ритма). Кардиоверсия может осуществляться с помощью лекарственных препаратов и немедикаментозными средствами (электроимпульсная терапия, электростимуляция предсердий при их изолированном трепетании). Для медикаментозной кардиоверсии рекомендуются антиаритмические препараты класса I и III. Установлено, что эффективность медикаментозной кардиоверсии сильно зависит от длительности существования текущего эпизода МА. В особенности это относится к препаратам класса I, эффективность которых резко снижается через 7 сут. от начала аритмии. Поэтому как средство купирования МА Аллапинин® изу­чали только при пароксизмальной форме МА. При этом было показано, что при одинаковой с новокаинамидом эффективности действие препарата Аллапинин® наступает значительно позднее, и по этой причине он не может претендовать на роль медикаментозного средства экстренной кардиоверсии ФП.
При персистирующей форме МА Аллапинин® использовали для предупреждения развития повторных эпизодов аритмии после успешной электрической кардиоверсии. Показано, что разные препараты проявляют неодинаковую эффективность. Лечение амиодароном к концу первого года позволяет сохранять синусовый ритм у 62–69% больных, в то время как соталол – у 38%, препараты класса I – у 23–50% больных. Для препарата Аллапинин® этот показатель составляет 57%, что позволяет рекомендовать его для использования в данной ситуации.
При лечении больных с частыми пароксизмами МА Аллапинин® (доза 75–150 мг/сут.) оказался более эффективным в предупреждении приступов по сравнению с традиционными антиаритмическими препаратами. Изучение в условиях короткого курса лечения (7 сут.) при перекрестном сравнении с хинидином бисульфатом (750–1000 мг/сут.) и дизопирамидом фосфатом (400–600 мг/сут.) выявило большую его способность снижать частоту приступов, а также полностью устранять аритмию (71% против 18 и 46% соответственно). В другом сравнительном исследовании у больных с пароксизмальной МА Аллапинин® проявил большую способность удлинять интервал до первого рецидива МА по сравнению с этацизином, не выявив значимых отличий от действия амиодарона.
При длительном непрерывном лечении препаратом Аллапинин® больных с пароксизмами МА выявлена высокая устойчивость достигнутого в коротком курсе антиаритмического эффекта. Показано, что при этом Аллапинин® предупреждает переход пароксизмальной МА в ее постоянную форму, а также частота развития ишемических инсультов оказывается ниже по сравнению с ожидаемой частотой, рассчитанной в крупных проспективных исследованиях. Эти важные выводы были получены при наблюдении относительно малочисленной группы больных (n=123), и требуются дальнейшие исследования для их подтверждения.
Таким образом, видно, что Аллапинин® является действенным средством лечения больных с МА. Но окончательная формулировка показаний к его назначению при этой аритмии требует определенных ограничений. Они связаны с неблагоприятным влиянием антиаритмических лекарственных препаратов класса I на прогноз больных с органическими заболеваниями сердца и при сердечной недостаточности, что относится не только к случаям с желудочковыми аритмиями, но также и к предсердным нарушениям ритма.
Показания к назначению препарата Аллапинин®: в качестве средства первого ряда для предупреждения повторных эпизодов МА у больных с пароксизмальной и персистирующей ее формами при отсутствии органических заболеваний сердца, а также при артериальной гипертонии без гипертрофии левого желудочка.
Применение препарата Аллапинин® в комбинации с другими
лекарственными препаратами
Необходимость в комбинировании препарата Алла­пинин® с другими антиаритмическими препаратами возникает при резистентных формах нарушений ритма. Комбинация с β–адреноблокаторами приводит к усилению антиаритмического действия средства Аллапинин® и устраняет вызванную им синусовую тахикардию. Выбор доз при данной комбинации осуществляется индивидуально для конкретного больного и независимо для каждого препарата. Выбор β–адрено­бло­каторов произволен, исключая те препараты, которые обладают внутренней симпатомиметической активностью. Особо следует выделить комбинацию препаратов Аллапинин® и соталол, который наряду со свойствами неселективного β–адреноблокатора обладает активностью антиаритмика класса III.
Аллапинин® не изменяет концентрацию дигоксина в плазме крови, но дигоксин повышает концентрацию препарата Аллапинин®. Для практики это, однако, неактуально, поскольку перекрестные показания к назначению двух препаратов отсутствуют.
Сообщения о неблагоприятных реакциях от комбинации средства Аллапинин® с другими лекарственными препаратами различных групп отсутствуют.
Побочные эффекты
препарата Аллапинин®
В ранние сроки лечения препаратом Аллапинин® наиболее часто встречаются внекардиальные побочные эффекты. Легкое головокружение, возникающее после очередного приема препарата, обычно хорошо переносится больными.
Более выраженные головокружения, часто сочетающиеся с головной болью и нарушением фиксации взора, могут потребовать снижения дозы препарата. Установ­лено, что эти симптомы обусловлены высокими концентрациями препарата Аллапинин® в плазме крови, и поэтому меры, направленные на понижение скорости его всасывания из желудочно–кишечного тракта, способствуют их устранению (препарат не следует принимать натощак и запивать теплой водой). Описаны другие редкие внекардиальные побочные эффекты, определенно связанные с приемом препарата Аллапинин® (почечная колика, кожный зуд). Кардиальные побочные эффекты препарата (расширение комплекса QRS более 50%, нарушения предсердно–желудочковой проводимости и функции синусового узла, артериальная гипертензия) возникают редко и не всегда требуют его отмены. Не описано случаев возникновения или усугубления сердечной недостаточности, связанной с лечением препаратом Аллапинин®.
При длительном лечении средством Аллапинин® побочные эффекты редки. Наиболее часто прекращение лечения следует из–за непереносимости ранее существовавших побочных действий препарата (головокружение). Симптомы, связанные с учащением синусового ритма под действием препарата Аллапинин®, легко устраняются комбинацией с β–адреноблокаторами. 

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Поделитесь статьей в социальных сетях