Альдостерон и хроническая сердечная недостаточность

С середины 60–х годов, на протяжении почти 40 лет, спиронолактон в дозах 100–300 мг / сут успешно применяется в комплексной диуретической терапии тяжелой ХСН как калийсберегающий диуретик. Показанием к такому использованию препарата является наличие декомпенсированной ХСН, гипергидратации и необходимости лечения активными диуретиками. Именно в качестве надежного партнера тиазидных и петлевых диуретиков следует рассматривать назначение спиронолактона. В период достижения компенсации (особенно у пациентов с ХСН III–IV ФК) применение спиронолактона абсолютно необходимо и можно не бояться сочетания его высоких доз с иАПФ или АРА, если параллельно правильно используются активные диуретики и достигается положительный диурез. Однако после достижения состояния компенсации применение высоких доз спироналактона прекращается и рассматривается вопрос о длительном назначении невысоких доз препарата в качестве дополнительного нейрогормонального модулятора.

Сложный период в “жизни” спиронолактона наступил после появления в практике иАПФ, которые в начальном периоде лечения снижают синтез альдостерона в организме. Поэтому появились рекомендации о нежелательном сочетании иАПФ и альдактона при лечении ХСН, т. к. это могло быть чревато развитием гиперкалиемии и ухудшением функции почек. Однако сегодня эта комбинация реабилитирована и не рекомендуется лишь сочетание больших доз спиронолактона и высоких доз иАПФ при длительном лечении ХСН. Для достижения состояния компенсации при обострении ХСН и гипергидратации такая комбинация, как уже сказано выше, показана, но требует тщательного контроля уровня калия и креатинина. 

При обострении явлений декомпенсации спиронолактон используется в высоких дозах (100–300 мг или 4–12 таблеток, назначаемых однократно утром или в два приема утром и в обед) на период 1–3 недели до достижения компенсации. После этого доза спиронолактон должна быть уменьшена. Критериями эффективности применения спиронолактона в комплексном лечении упорного отечного синдрома являются: 

В дальнейшем для длительного лечения больных с выраженной декомпенсацией III–IV ФК рекомендуется использование малых (25–50 мг) доз спиронолактона дополнительно к иАПФ и БАБ в качестве нейрогуморального модулятора, позволяющего более полно блокировать РААС, улучшать течение и прогноз больных с ХСН (уровень доказанности А). В исследовании RALES было показано, что назначение 27 мг спиронолактона плюс к иАПФ и БАБ позволяло достоверно снижать риск смерти на 27 %, причем как внезапной, так и связанной с обострением декомпенсации. На сегодня именно сочетание трех нейрогормональных модуляторов иАПФ+БАБ+антагонист альдостерона является наиболее рациональной схемой лечения больных с тяжелой ХСН. 

Нужно помнить, что концентрация спиронолактона в плазме крови выходит на плато к третьему дню лечения и после отмены (или уменьшения дозы препарата) его концентрация и действие пропадает (снижается) через трое суток. 

Вопрос о применении малых доз антагонистов альдостерона в комбинации с другими нейрогормональными модуляторами для лечения больных с начальными стадиями ХСН (I–II ФК) остается открытым. Хотя уже имеются данные, что у пациентов, перенесших ИМ, осложнившийся развитием ХСН II ФК, применение нового антагониста альдостерона эплеренона (в России не зарегистрирован) позволяло снижать риск смерти, в том числе и внезапной (степень доказанности В). Тем не менее, назначение малых доз спиронолактона больным с ХСН II ФК, даже больным, перенесшим ИМ, пока не может быть строго рекомендовано и остается на усмотрение врача. 

Из основанных побочных реакций спиронолактона (кроме возможной гиперкалиемии и нарастания уровня креатинина) следует отметить развитие гинекомастии (до 10 % пациентов). 

Следует помнить, что при наличии повышенного уровня креатинина сыворотки (>130 мкмол / л), почечной недостаточности в анамнезе, гиперкалиемии, причем даже умеренной (>5,2 мкмоль / л) сочетание антагонистов альдостерона с иАПФ, требует тщательного клинического и лабораторного контроля. При таких ситуациях должен быть предусмотрен контроль уровней калия и креатинина плазмы, через 2 и четыре недели лечения, затем через 2 и 3 месяца лечения, а потом раз в 6 месяцев. Это позволяет минимизировать число побочных реакций. 

Несмотря на необходимость контроля за их применением антагонисты альдостерона по праву занимают место в списке 6 основных групп препаратов, применяемых для лечения ХСН. По результатам исследованиий EPHESUS и RALES различий в выраженности эффектов антагонистов альдостерона у больных ХСН разного пола не выявлено (степень доказанности С).

Опубликовал Константин Моканов

Возбуждение рениновой системы при сердечной недостаточности

   Как только стало возможным измерение плазматических концентраций ренина и альдостерона, было отмечено, что при сердечной недостаточности эти концентрации увеличиваются. Затем было показано, что данное увеличение имеется всегда, когда сердечная недостаточность находится на стадии задержки в организме жидкости и натрия; что оно с трудом поддается обнаружению на начальных стадиях и введение диуретиков, в частности диуретиков петли Генле, вызывает резкое увеличение концентраций всех биологических параметров данной системы.
   Двумя наиболее систематическими работами по изучению этого возбуждения явились исследования опытов “Consensus” и “Save”. Так как в этих двух терапевтических опытах имелись данные процентного содержания гормонов у исследуемых до рандомизации, их можно было соотнести с показателями, характерными для последующего развития процесса. Мы к этому еще вернемся.
   Эти два исследования интересны тем, что для каждого из них были взяты больные с очень разными патологиями. В опыте “Consensus” была рассмотрена сердечная недостаточность. В исследовании “Save” наблюдение велось в течение недели, следующей после инфаркта миокарда с серьезными осложнениями в левом желудочке. В опыте “Consensus” все больные получали до начала лечения значительные дозы диуретиков; измерение всех гормональных параметров показало, что ангиотензин II, альдостерон, а также натрийуретический аурикулярный коэффициент и катехоламины имеют повышенные уровни. В опыте “Save” у всех больных фракция выброса была ниже 40% (причем это изменение произошло недавно); также все больные соблюдали постельный и безнатриевый режим; незначительное число пациентов получало диуретики. У пациентов, исследовавшихся в данном опыте, также наблюдалось увеличение концентраций ренина, ангиотензина II и катехоламинов.
   Данные факты демонстрируют физиологическую роль этой гормональной системы: в обеих патологических ситуациях можно наблюдать снижение почечной перфузии, которое влечет за собой активизацию системы ренин-ангиотензин-альдостерон.
   Однако эта активизация является патологической, так как стремится поддерживать артериальное давление, создающее у почки иллюзию того, что давление перфузии крови такое, каким оно должно быть. Данная ситуация способствует увеличению нагрузки выброса у левого желудочка (конечная нагрузка). К тому же повышение концентраций альдостерона вызывает чрезмерную натриевую реабсорбцию, приводящую к увеличению волемии и способствующую повышению объема нагрузки на ослабленный левый желудочек (начальная нагрузка). К этому первому порочному кругу добавляются нежелательные последствия для обмена веществ, связанные с повышенным содержанием альдостерона: всякое увеличение концентрации альдостерона вызывает понижение калиемии и тенденцию к алкалозу; гипокалиемия чревата риском нарушений желудочкового ритма.
   Патогенность данных возбуждений четко проявилась только при попытке соотнести концентрацию гормонов и дальнейшие прогнозы. При проведении опытов “Consensus” и “Save” у пациентов , получавших плацебо, наблюдалась тесная связь между концентрацией гормонов в начале исследования и последующей смертностью. Эта связь была установлена для альдостерона, ангиотензина II и катехоламинов.
   Увеличивают ли ангиотензин II и альдостерон опасность сердечной недостаточности или лишь свидетельствуют о ее наличии?
   Увеличение концентрации гормонов может быть истолковано как признак серьезной сердечной недостаточности или являться патогенным само по себе. Чтобы решить, какое из двух предположений верно, нужно произвести терапевтические опыты, в ходе которых на стадии активного лечения производство гормонов прерывается или действие гормона блокируется на уровне его рецептора. Эти опыты сопряжены с высоким риском: слишком резкое прерывание физиологической адаптации, длившейся несколько дней или даже лет, может повлечь за собой тяжелые последствия для динамики кровообращения. Данные опыты должны проходить под строгим контролем, сверяться с эталонным лечением. Необходимо наблюдение контрольного комитета, располагающего обширными данными по переносимости организмом назначенного лечения, хотя бы в первые месяцы исследования.
   Спиронолактон – наиболее старый из известных препаратов, который главным образом блокирует действие одного из элементов рениновой системы – не прошел систематического исследования в плане его влияния на возможность возникновения сердечной недостаточности. Отсутствие этих данных, вероятно, связано с тем фактом, что в то время, когда препарат появился на рынке, регистрационная комиссия не требовала исследования на предмет осложнений и смертности перед тем, как допустить его применение при лечении сердечной недостаточности.
   Ингибиторы АПФ, напротив, изучались систематически и как раз в двух патологических состояниях, о которых известно, что они связаны с возбуждением рениновой системы: сердечная недостаточность, повлекшая, по крайней мере, один отечный приступ, и постинфарктная дисфункция левого желудочка. Обычно эти два показания рассматриваются отдельно, но мы увидим, что кроме маркетинговых интересов ничто не оправдывает подобного разграничения.
   Опыты, проведенные при сердечной недостаточности
   Эти опыты начались исследованием “Consensus”, при котором больным из Нью-Йоркской сердечной ассоциации (NYHA) с сердечной недостаточностью IV стадии, отобранным в случайном порядке, стали давать эналаприл или плацебо. Пациенты получали в среднем по 120 мг фуросемида, и большинство из них принимали спиронолактон и сердечные гликозиды. Средний возраст больных составлял 70 лет. Через полгода была отмечена существенная разница в показателе полной смертности в пользу группы, получавшей эналаприл.
   Наиболее важным результатом данного исследования явился тот факт, что первоначальный протокол, предписывающий введение 2,5 мг эналаприла ежедневно, оказался опасным и явился причиной недопустимого количества случаев почечной недостаточности и симптоматического пониженного артериального давления. Это продемонстрировало трудность вмешательства в сложные и тонкие механизмы регуляции. Были внесены поправки, предписывающие начинать лечение с 1,25 мг, более пристально наблюдать почечную функцию и очень постепенно увеличивать дозы до 20 мг в день. Все это позволило выявить значительный терапевтический эффект данной молекулы. Это правило очень постепенного вмешательства может быть распространено на все типичные случаи, идет ли речь о b-блокаторах или антагонистах ангиотензина II. Третий важнейший факт, полученный в результате этого исследования, заключается в том, что действие эналаприла было настолько более выраженным, насколько рениновая система была более активизирована. Данный факт свидетельствует в пользу того, что возбуждение рениновой системы является причиной смертности среди больных сердечной недостаточностью на последних стадиях заболевания.
   Второе исследование было осуществлено Управлением ветеранов. Его целью было сравнение дозы эналаприла, постепенно доведенной до 20 мг, с сосудорасширяющим негормональным коктейлем, включающим гидралазин и изосорбит динитрат. В данном исследовании не было группы больных, принимающих плацебо, так как эффективность сосудорасширяющего коктейля была доказана в предшествующем исследовании, в котором коктейль использовали наряду с плацебо. Пациенты страдали сердечной недостаточностью II и III стадии по NYHA. В группе пациентов, принимавших эналаприл, наблюдали более низкую смертность, чем в группе, получающей сосудорасширяющие средства без гормонального действия, в то время как влияние на кровообращение было одинаковым. Этот последний факт наводит на мысль о том, что гормональное воздействие усугубляет воздействие на кровообращение и гормональное возбуждение само по себе смертоносно.
   Третье исследование в сущности включает в себя два отдельных. Речь идет о так называемых исследованиях SOLVD (Исследование дисфункции левого желудочка). У всех больных, включенных в этот опыт, фракция выброса была ниже 35%. Некоторые из них получали диуретики и сердечные гликозиды. Они составляли группу лечения SOLVD. Остальные, не получавшие никакого лечения, образовывали группу предупреждения SOLVD. Путем случайной выборки некоторым пациентам начали давать по 20 мг эналаприла ежедневно, а остальным – плацебо. В группе лечения SOLVD смертность была более низкая, чем в группе получающих плацебо, так же как и частота госпитализации из-за приступов сердечной недостаточности. Зато в группе предупреждения SOLVD лишь показатель госпитализации был значительно снижен вследствие применения эналаприла. В целом по программе SOLVD общий критерий – смертность от различных причин + частота госпитализации – претерпел очень значительное изменение в лучшую сторону. Одним из первостепенных интересов программы SOLVD вкупе с исследованиями “Consensus” и Управления ветеранов является демонстрация того факта, что чем тяжелее первоначальное клиническое состояние, тем ниже первоначальная фракция выброса и раньше и четче проявляется влияние ингибитора АПФ.
   Исследования при постинфарктном состоянии с желудочковой дисфункцией
   Эти исследования были начаты опытом “Save”, включающем пациентов с инфарктом миокарда, у которых фракция выброса, измеренная в первые 2 нед, была ниже 40%. Путем случайной выборки из этих пациентов были выделены те, кто начал принимать каптоприл, дозировка которого постепенно увеличивалась до 150 мг в день, а также группа пациентов, получающих плацебо. Лечение оказалось эффективным. Наблюдалось снижение частоты госпитализаций из-за сердечной недостаточности, сокращение случаев, при которых было необходимо открыто вводить ингибиторы АПФ, а также снижение смертности. Основной вклад данного исследования состоит в том, что его результаты показали, так же как и в опыте “Consensus”, что воздействие каптоприла ярче выражено при более возбужденной рениновой системе, т. е. активизация данной системы ведет к увеличению числа осложнений и смертности после инфаркта. Другой факт состоит в том, что если в начале исследования очень небольшое число пациентов получало диуретики, то к концу года – уже более трети больных, что свидетельствует о том, что низкая фракция выброса является важным фактором риска задержки натрия в организме. Однако случаи применения диуретиков были значительно реже в группе пациентов, принимающих каптоприл. Это означает, что ингибиторы АПФ замедляют переход от асимптоматической желудочковой дисфункции к застойной сердечной недостаточности. Аналогичные результаты наблюдали в группе предупреждения SOLVD.
   В двух других исследованиях, AIRE и TRACE, больным, перенесшим инфаркт миокарда с явной клинической (AIRE) и/или эхокардиографической (TRACE) дисфункцией левого желудочка, назначали соответственно рамиприл или трандолаприл и сравнивали действие этих лекарств с плацебо. Результаты этих исследований практически совпали с результатами “Save” и подтвердили, что чем тяжелее состояние больных, включенных в исследование, тем существеннее разница в показателях смертности, и, что особенно важно, это различие становится заметным на более ранних сроках.

В чем совпадают различные исследования

   Хотя в исследования были включены больные с различными патологиями, можно наблюдать значительные совпадения этих двух серий опытов по некоторым пунктам. Подавляющее большинство пациентов, принимавших участие в программе SOLVD, страдало коронарной недостаточностью. Результаты данного исследования очень близки к тем, которые были получены программой “Save”. Больные, наблюдавшиеся в программе AIRE, имели явную сердечную недостаточность. Положительное действие рамиприла в данном опыте можно оценить как промежуточное между таковым в группе лечения SOLVD и исследовании “Consensus”.
   Главный вывод, который можно сделать из всех опытов, состоит в том, что для больных с дисфункцией левого желудочка, подтвержденной эхокардиографически, вне зависимости от того, является ли она симптоматической или нет, лечение ингибиторами АПФ может быть полезно, как только фракция выброса становится ниже 40%. Основной эффект данного лечения состоит в замедлении развития сердечной недостаточности с асимптоматических до симптоматических стадий и соответственно в снижении необходимости использования диуретиков и/или полезных доз этих препаратов, а также частоты госпитализаций из-за задержки в организме воды и натрия, и, наконец, в снижении смертности.
   Остается вопрос, на который пока нет ответа, а именно: применимы ли эти результаты к больным на более ранних стадиях сердечной недостаточности и с более высокой фракцией выброса? Очень низкая частота возникновения осложнений и смертности у таких пациентов наряду с сомнениями по поводу пользы ингибиторов АПФ при лечении других микрокардиопатий указывают на то, что мы, вероятно, никогда не получим ответа на этот вопрос.

Другие виды терапевтического воздействия на рениновую систему при сердечной недостаточности

   Если после комплексного рассмотрения опытов мы, рассуждая здраво, можем утверждать, что ангиотензин II смертоносен при дисфункциях левого желудочка, то закономерно поставить вопрос о действии блокаторов рецепторов ангиотензина II и вернуться к проблеме, которой следовало быть давно решенной, а именно установить степень эффективности альдостерона.

Ингибиторы ангиотензина

   В настоящее время эти ингибиторы представлены лозартаном, который назначают при повышенном артериальном давлении. Лозартан прошел серьезное исследование, получившее название ELITE, результаты которого были опубликованы.
   Предварительные опыты показали, что лозартан в дозе до 50 мг понижает капиллярное давление в легких. Однако в ходе эргометрических исследований было установлено, что постоянный прием лозартана не улучшает показатели.
   Целью исследования ELITE было сравнение эффективности лозартана и каптоприла у пожилых пациентов с сердечной недостаточностью. Сравнивали почечную переносимость 50 мг лозартана и 150 мг каптоприла. Между обеими группами не было различий по основному критерию исследования. К тому же функциональная эволюция, которая получила оценку функциональной группы Нью-Йоркской сердечной ассоциации, и частота госпитализаций были одинаковыми в обеих группах. Зато было зафиксировано в 2 раза меньше смертей в группе, принимающей лозартан, по сравнению с группой, принимающей каптоприл, а также значительно меньше нежелательных проявлений в отношении типа кашля. Комплекс этих данных позволяет предположить, что лозартан может быть показан как препарат для лечения больных с сердечной недостаточностью, по крайней мере в силу лучшей переносимости. Сейчас рано судить по критерию снижения смертности о том, реально ли превосходство данного медикамента, установленное в исследовании ELITE. В настоящее время для ответа на данный вопрос проводится второй опыт с привлечением большего числа пациентов. Причины, которые не позволяют слепо поверить в результаты исследования ELITE, являются чисто методологическими: с одной стороны, опыт был задуман не для того, чтобы собрать данные по смертности; с другой стороны, то, что было выбрано для сравнения, составлено довольно любопытными молекулами. Свойства каптоприла не были изучены надлежащим образом при лечении сердечной недостаточности у пожилых больных и в отношении дозировки. Остается неясным, оправдано ли применение 150 мг каптоприла для лечения больных с сердечной недостаточностью, возраст которых превышает 70 лет. Принимая во внимание тот факт, что основное различие показателей смертности объясняется неодинаковой частотой внезапных смертей, возникает вопрос, не обусловлено ли очень сильное понижение артериального давления приемом каптоприла.

Антагонисты альдостерона

   Спиронолактон представляет собой давно известное средство лечения сердечной недостаточности. В связи с этим большинство участников исследования “Consensus” принимали это лекарство до того, как методом случайной выборки им назначили эналаприл или плацебо. Роль спиронолактона долгое время состояла в сокращении высокого содержания альдостерона, вызванного петлевыми диуретиками. Только недавно, после того, как было обнаружено, что рецепторы альдостерона имеют повсеместный характер и альдостерон при постоянной перфузии токсичен для миокарда крысы, стало ясно, что можно наилучшим образом устранить последствия хронического гиперальдостеронизма. Следующим аргументом в пользу данного метода является тот факт, что после первоначального снижения концентрация альдостерона увеличивается, несмотря на продолжение лечения ингибиторами АПФ и вне зависимости от того, повышаются дозы препарата или нет.
   Таким образом, было начато исследование эффективности спиронолактона при сердечной недостаточности. В первую очередь, следовало установить, в каких условиях можно назначать пациентам ингибиторы АПФ одновременно со спиронолактоном. Исследование зависимости эффекта от дозировки показало, что если начинать курс лечения с 25 мг в день и увеличивать дозу только после проверки стабильности калиемии, то возможен одновременный прием этих медикаментов. Важно подчеркнуть, что у испытуемых уровень креатинина был ниже 20 мг/л и калиемия – ниже 5 ммоль/л. Остается выяснить, насколько полезен одновременный прием данных препаратов. В настоящее время ведется исследование на предмет установления частоты смертельных исходов. Главная цель исследования, проводимого с больными пожилого возраста с сердечной недостаточностью III и IV стадий (по NYHA), состоит в том, чтобы определить, будет ли способствовать введение спиронолактона в курс лечения, в котором уже применяются ингибиторы АПФ и петлевые диуретики, снижению смертности и/или частоты госпитализаций.

Литература:

    A. Castaigne, S. Benaceraff. Systeme renine-angiotensine-aldosterone et insuffisance cardiaque: consequences therapeutiques. Therapie, 1998; 53: 285-289